Kur AIOLOS i çmendur tërheq IKAROS poshtë: Një sistem unik patogjen

Kur i çmendur AIOLOS tërheq IKAROS poshtë: Një mekanizëm i ri patogjen

Mungesat e imunitetit primar, të tilla si gjendja ekstreme e mungesës së imunitetit (SCID), ndodhin kur sistemi imunitar i trupit nuk funksionon siç duhet, duke rezultuar në një ndjeshmëri të shtuar ndaj infeksioneve të ndryshme, autoimunitetit dhe gjithashtu qelizat kancerogjene. Shumica e këtyre janë fituar dhe gjithashtu kanë një arsye të fshehur trashëgimore. Një grup në TMDU në të vërtetë ka përcaktuar një gjendje unike që del nga një anomali në një proteinë të shëndetshme të quajtur AIOLOS, e cila operon përmes një sistemi patogjenik të identifikuar më parë i quajtur shqetësim heterodimerik.

Anëtarët e familjes së gjenetikës të referuara si proteina të shëndetshme të gishtit të zinkut IKAROS (IKZF) lidhen me përparimin e limfociteve, një lloj leukociti i lidhur me veprimin imun - duke sugjeruar që anomalitë në këtë anëtar të familjes mund të shoqërohen me mungesa të sistemit imunitar të trupit. Shumica e studimeve deri më tani janë përqendruar në të vërtetë në proteina të shëndetshme IKAROS, të shkruara nga gjenetika IKZF1, megjithëse sistemi themelor me të cilin anomalitë e IKAROS krijojnë mungesat nuk është kuptuar ende plotësisht. Një anomali në AIOLOS - një pjesëmarrës më shumë i anëtarëve të familjes IKZF që është gdhendur nga gjenetika IKZF3 - aktualisht aktualisht është zbuluar gjithashtu për të krijuar një mungesë të imunitetit gjenetik. Në përmirësim të mos funksionimit të duhur në vetvete, proteina e shëndetshme mutante rezultuese prish punën e proteinave të shëndetshme IKAROS.

Shkencëtarët e TMDU zbuluan këtë sistem krejt të ri ndërsa kontrolluan arsyen për një mungesë të mëparshme të përshkruar të qelizave B të vërejtura në një familje njerëzish. Pas sekuencimit të secilës prej gjenetikave të kodifikimit të proteinave, grupi përqendroi studimin e tyre në AIOLOS pasi IKAROS njihet të jetë arsyeja e mungesës së qelizave B. Ata zbuluan se lloji mutant i AIOLOS që ekzistonte tek anëtarët e kësaj familje nuk ishte thjesht i shkurtër për të operuar, por sidoqoftë i lidhur në mënyrë proaktive me një seri të ndryshme të ADN-së sesa variacioni tipik i proteinave të shëndetshme.

Ato u zhvilluan për të përdorur një version të miut kompjuterik që ushqen anomali të barabartë AIOLOS të përcaktuar në njerëz për të vendosur sistemin themelor patogjenik. AIOLOS dhe gjithashtu IKAROS lidhen me njëri-tjetrin për të krijuar një 'heterodimer'. Lloji mutant i AIOLOS mbajti kapacitetin për të lidhur IKAROS megjithatë pasi kjo pengoi tiparin tipik të IKAROS, dhe gjithashtu rezultoi që heterodimeri të punësohej në zona të gabuara të gjenomit.

Kur i çmendur AIOLOS tërheq IKAROS poshtë: Një mekanizëm i ri patogjen

"Ky është një mekanizëm i ri patogjen që e quajtëm ndërhyrje heterodimerike," thotë shkrimtari kryesor Motoi Yamashita, "ku një proteinë mutante në një heterodimer rrëmben funksionin e proteinës partnere normale."

Grupi pas kësaj ishte në gjendje të kursente disa nga tiparet imune në versionin e miut kompjuterik duke fshirë emrin e domainit të dimerizimit të mutantit AIOLOS.

"Fakti që mund të shpëtojmë fenotipin në modelin tonë të miut tregon një qasje të mundshme terapeutike", thotë Tomohiro Morio, shkrimtar i moshuar. "Fshirja e domenit përgjegjës për lidhjen e IKAROS në proteinën mutante AIOLOS mund të përmirësojë mungesën e imunitetit të vërejtur tek pacientët."

Eksplorimi i këtij sistemi patogjen të ri, shqetësimi heterodimerik, mund të ndihmojë për të sqaruar shumë procedura të ndryshme të gjendjes, siç janë autoimuniteti dhe avancimi i qelizave kancerogjene ku proteinat e shëndetshme mutante veprojnë në mënyrë të ngjashme.