Roli i mundshëm i ndërveprimit gjenetik dhe mjedisor në çrregullimin e spektrit autik

sëmundje mendore

Studiuesit në Shkollën e Shëndetit Publik Johns Hopkins Bloomberg kanë treguar në një studim organoid të trurit se ekspozimi ndaj një pesticidi të zakonshëm bashkohet me një mutacion të shpeshtë të gjenit të lidhur me autizmin.

Rezultatet paraqesin një nga provat më të qarta akoma që faktorët gjenetikë dhe mjedisorë mund të jenë në gjendje të kombinohen për të prishur zhvillimin neurologjik. Studiuesit dyshojnë se faktorët gjenetikë dhe të mjedisit mund të kontribuojnë në përhapjen e rritur të çrregullimit të spektrit të autizmit, një çrregullim zhvillimi i karakterizuar nga funksionet njohëse, dëmtimet shoqërore dhe të komunikimit.

Përdorimi i organoideve të trurit nga studimi tregon gjithashtu rrugën drejt eksperimentimit më të shpejtë, më pak të kushtueshëm dhe më të rëndësishëm për njerëzit në këtë fushë kur krahasohet me studimet tradicionale të kafshëve.

Modeli organoid i trurit, i zhvilluar nga studiuesit e Shkollës Bloomberg, përbëhet nga topa qelizash që diferencohen nga kulturat e qelizave burimore njerëzore dhe imitojnë trurin njerëzor në zhvillim. Studiuesit zbuluan në studim se chlorpyrifos, një pesticid i zakonshëm që pretendohet të kontribuojë në neurotoksicitetin e zhvillimit dhe rrezikun e autizmit, zvogëlon në mënyrë dramatike nivelet e proteinave CHD8 në organoide. CHD8 është një rregullator i aktivitetit të gjenit i rëndësishëm në zhvillimin e trurit. Mutacionet në gjenin e tij, të cilat zvogëlojnë aktivitetin e CHD8, janë ndër faktorët më të fortë të 100 plus faktorëve të rrezikut gjenetik për autizmin që janë identifikuar deri më tani.

Studimi, i cili shfaqet në internet 14 korrik në Perspektivat e Shëndetit Mjedisor, është i pari që tregon në një model njerëzor se një faktor rreziku mjedisor mund të amplifikojë efektin e faktorit të rrezikut gjenetik për autizmin.

"Ky është një hap përpara për të treguar një bashkëveprim midis gjenetikës dhe mjedisit dhe rolit të saj të mundshëm për çrregullimin e spektrit të autizmit", thotë udhëheqësi i studimit Lena Smirnova, Ph.D., një bashkëpunëtor kërkimor në Departamentin e Shëndetit dhe Inxhinierisë së Mjedisit në Shkollën Bloomberg .

Klinikisht e rrallë 40 vjet më parë, çrregullimi i spektrit të autizmit tani ndodh në afërsisht dy përqind të lindjeve të gjalla, sipas Qendrave për Kontrollin dhe Parandalimin e Sëmundjeve.

"Rritja e diagnozave të autizmit në dekadat e fundit është e vështirë të shpjegohet - nuk mund të kishte pasur një ndryshim gjenetik në të gjithë popullatën për një kohë kaq të shkurtër, por gjithashtu nuk kemi qenë në gjendje të gjejmë një ekspozim mjedisor që e llogarit mjaftueshëm , "Thotë bashkëautori i studimit Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor dhe Kryetar Doerenkamp-Zbinden në Departamentin e Shëndetit dhe Inxhinierisë së Mjedisit të Shkollës Bloomberg. Hartung është gjithashtu drejtor i Qendrës për Alternativa ndaj Testimit të Kafshëve në Shkollën Bloomberg. "Për mua, shpjegimi më i mirë përfshin një ndërthurje të faktorëve gjenetikë dhe të mjedisit", thotë Hartung.

Si ndërveprojnë faktorët e mjedisit dhe ndjeshmëria gjenetike për të rritur rrezikun për çrregullimin e spektrit të autizmit mbetet kryesisht i panjohur, pjesërisht sepse këto ndërveprime kanë qenë të vështira për t'u studiuar. Eksperimentet tradicionale me kafshë laboratorike janë të kushtueshme dhe, veçanërisht për çrregullimet që përfshijnë trurin dhe njohjen, kanë një rëndësi të kufizuar për njerëzit.

Përparimet në metodat e qelizave burimore në dekadat e kaluara i kanë lejuar studiuesit të përdorin qelizat e lëkurës njerëzore që mund të shndërrohen së pari në qeliza burimore dhe më pas në pothuajse çdo lloj qelize dhe të studiohen në laborator. Në vitet e fundit, shkencëtarët janë zgjeruar përtej kulturave të thjeshta të qelizave të pjatave laboratorike për të bërë kultura të organoideve tre-dimensionale që përfaqësojnë më mirë kompleksitetin e organeve njerëzore.

Për studimin e tyre, studiuesit përdorën organoide të trurit për të modeluar efektet e një përçarje të gjenit CHD8 të kombinuar me ekspozimin ndaj klorpirifos. Një grup i udhëhequr nga bashkëautori Herbert Lachman, MD, profesor në Kolegjin e Mjekësisë Albert Einstein, inxhinieroi qelizat që përbëjnë organoidet për të mos pasur një nga dy kopjet normale të gjenit CHD8. Kjo modeloi një dobësim thelbësor, por më pak se total, të aktivitetit të gjenit CHD8, i ngjashëm me atë që shihet tek njerëzit që kanë mutacione CHD8 dhe autizëm. Studiuesit më pas ekzaminuan efektin shtesë të ekspozimit ndaj klorpirifos, i cili përdoret akoma gjerësisht në prodhimin bujqësor në SH.B.A. dhe jashtë saj.

"Ekspozimet eksperimentale me doza të larta dhe afatshkurtra nuk pasqyrojnë situatën e jetës reale, por ato na japin një pikënisje për të identifikuar variante gjenetike që mund t'i bëjnë individët më të ndjeshëm ndaj toksikantëve", thotë Smirnova. "Tani ne mund të eksplorojmë se si bashkëveprojnë gjenet e tjera dhe substancat potencialisht toksike."

Studiuesit zbuluan se organoidet e trurit me vetëm një kopje të gjenit CHD8 kishin vetëm dy të tretat e nivelit normal të proteinave CHD8 në qelizat e tyre, por që ekspozimi ndaj klorpirifos çoi nivelet e CHD8 shumë më të ulëta, duke e kthyer një mungesë të moderuar në një të rëndë. Ekspozimi demonstroi qartë se si një faktor mjedisor mund të përkeqësojë efektin e një gjenetik, duke përkeqësuar më shumë përparimin dhe simptomat e sëmundjes.

Si pjesë e studimit të tyre, studiuesit përpiluan një listë të molekulave në gjak, urinë dhe indet e trurit që studimet e mëparshme kanë treguar të jenë të ndryshme në pacientët me spektër autizmi. Ata zbuluan se nivelet e disa prej këtyre biomarkerëve të dukshëm të autizmit u ndryshuan gjithashtu në mënyrë të konsiderueshme në organoide nga mungesa e CHD8 ose ekspozimi i klorpirifos, dhe moreso nga të dy.

"Në këtë kuptim, ne treguam se ndryshimet në këto organoide pasqyrojnë ndryshimet që shihen tek pacientët me autizëm", thotë Smirnova.

Gjetjet, sipas studiuesve, hapin rrugën për studime të mëtejshme të ndërveprimeve gjen-mjedis në sëmundje duke përdorur organoide që rrjedhin nga njeriu.

"Përdorimi i modeleve tridimensionale, të prejardhura nga njeriu, të ngjashëm me trurin si ai në këtë studim është një mënyrë e mirë përpara për të studiuar ndërveprimin e faktorëve gjenetikë dhe mjedisorë në autizëm dhe çrregullime të tjera neuro-zhvillimore," thotë Hartung.