Zbutja e proteomës së sëmundjes Huntington: Spektrometria masive mund të japë përgjigje

Sëmundja e Huntingtonit

Spektrometria masive është shfaqur si një mjet i rëndësishëm analitik për të fituar një kuptim më të mirë të mekanizmave që qëndrojnë në themel të sëmundjes Huntington (HD), krahas rritjes së disponueshmërisë së modeleve qelizore dhe shtazore të sëmundjes. Ky përmbledhje, botuar në Gazeta e Sëmundjes Huntington, bashkon dhe rikuperon të dhënat nga studimet kryesore të botuara të spektrometrisë masive të ndërmarra në hulumtimet HD gjatë 20 viteve të fundit, duke identifikuar ndryshimet e rëndësishme që ndodhin në HD. Autorët inkurajojnë studiuesit të përdorin më shumë këto studime për të përshpejtuar zhvillimin e trajtimeve të reja.

HD është një çrregullim i rrallë neurodegjenerator i shkaktuar nga shprehja e çoroditur e proteinës mutante Huntingtin (HTT) që përmban një trakt poliglutamine të zgjeruar. Spektrometria e masës është një teknikë që ka ekzistuar për më shumë se një shekull për të matur raportin masë-ngarkesë të joneve, megjithatë, proteinat në përzierjet komplekse siç janë indet nuk analizoheshin zakonisht derisa u bënë të disponueshme metoda më moderne të jonizimit.

Autorët kanë shpjeguar spektrometrinë e masës në terma të kuptueshëm për shumicën e biologëve. Megjithëse këto studime kanë dhënë të dhëna të bollshme, të dobishme, studiuesit në fushën HD nuk kanë dijeni se sa studime të tilla janë kryer.

"Ka disa përparësi të përdorimit të spektrometrisë masive", shpjegoi Kimberly B. Kegel-Gleason, Ph.D., Instituti MassGeneral për Sëmundje Neurodegjenerative (MIND), Departamenti i Neurologjisë, Spitali i Përgjithshëm i Massachusetts, Charlestown, MA, SHBA. “Së pari, është objektiv - shkencëtarët nuk kanë nevojë të kenë në mendje një ide të paraformuar ose proteina kandidate, që çliron eksperimentin e paramendimeve tona dhe na lejon të identifikojmë ndryshimet që mund të mos i kishim menduar. Së dyti, përparimet e fundit në harduer e kanë bërë më të lehtë zbulimin e shumë proteinave, përfshirë ato në nivele shumë të ulëta në një mostër të përzier. Më në fund, bazat e të dhënave të zgjeruara të gjeneve të siguruara nga renditja e tërë gjenomit tani lejojnë 'shënim' të saktë ose identifikim të proteinave me interes. "

HTT tani dihet se ka një larmi të gjerë modifikimesh post-përkthimore (PTM). Në fillimin e viteve 2000, u përdor spektrometria e masës për të identifikuar Hap40 si pjesë e kompleksit të proteinave me HTT. Wasshtë përdorur gjithashtu për të hetuar ndryshimin në llojin e egër dhe proteomet HD (një proteomë është grupi i proteinave të shprehura në një lloj të caktuar të qelizave, indeve ose organizmave). Pas këtij studimi, disa hetues të tjerë kryen studime të plota të proteomës në të dy modelet njerëzore dhe të miut HD. Shumë studiues e kanë bërë këtë një hap më tej për të hetuar interaktin HTT (rrjeti i ndërveprimit proteina-proteina) duke përdorur spektrometrinë e masës dhe gjithashtu kanë ekzaminuar vetë HTT për të identifikuar PTM-të e reja.

Të dukshme midis studimeve të shqyrtuara janë 15 studime proteome që kërkuan të përcaktojnë ndryshimet në nivelet e shprehjes (duke bërë pyetjen 'sa proteina ka?') Dhe pesë studime Interactome që shikuan ndryshimet në mënyrën se si HTT ndërvepron me proteinat e tjera (duke bërë pyetjen ' a ndërvepron HTT pak a shumë me proteinat? '). Këto studime krahasuan indet e trurit nga modelet e kafshëve dhe indet e autopsisë nga pacientët me HD krahasuar me kontrollet. E rëndësishmja, tre studime përdorën lëngun cerebral të shtyllës kurrizore nga kontrollet dhe pacientët me HD në një përpjekje për të identifikuar biomarkerët për përparimin e sëmundjes. Ata gjithashtu nxjerrin në pah katër studime që identifikuan modifikime posttranslacionale (shënjues molekularë) mbi proteinën Huntingtin.

"Studimet e spektrometrisë masive nga lart-poshtë mbi proteinën HTT po prodhojnë informacione jashtëzakonisht interesante rreth statusit të fosforilimit dhe modifikimeve të tjera të HTT", vuri në dukje bashkëautorja Connor Seeley, BS, Laborator i Neurobiologjisë Celulare, Departamenti i Neurologjisë, Spitali i Përgjithshëm i Massachusetts, Charlestown MA, SHBA "Lidhja e këtyre protoformave HTT me funksionet duhet të jetë e frytshme në identifikimin e mekanizmave të patologjisë që mund të synohen për ndërhyrje."

"Deri më sot, pavarësisht nga numri i madh i punimeve të botuara, nuk ka pasur një rishikim të ngjashëm gjithëpërfshirës të përqendruar në rezultatet e studimeve të spektrometrisë masive HD," komentoi Dr. Kegel-Gleason. “Një investim i konsiderueshëm i dollarëve kërkimor u përdor për të marrë këto të dhëna të rëndësishme, megjithatë shpesh komuniteti më i madh nuk di se si të interpretojë gjetjet ose nuk është në dijeni se sa të dhëna ekzistojnë.

“Ne inkurajojmë studiuesit të përdorin këtë burim të studimeve të mbledhura për të modernizuar kërkimet e tyre për të përshpejtuar identifikimin tonë të trajtimeve. Me interes të veçantë është vërtetimi i biomarkerëve në lëngun cerebral spinal (CSF). Studiuesit e HD duhet të vazhdojnë të nxjerrin të dhëna nga këto punime të përpiluara për të mbështetur gjetjet e tyre. Më në fund, studime shtesë që krahasojnë kontrollin dhe HD CSF janë të garantuara për të zbuluar dhe zhvilluar biomarkerë të rinj për aplikime klinike. "

HD është një sëmundje fatale neurodegjenerative gjenetike që shkakton prishjen progresive të qelizave nervore në tru. Rreth 250,000 njerëz në Shtetet e Bashkuara janë ose të diagnostikuar ose të rrezikuar nga sëmundja. Simptomat përfshijnë ndryshime të personalitetit, ndryshime humori dhe depresion, harresë dhe gjykim të dëmtuar, ecje e paqëndrueshme dhe lëvizje të pavullnetshme (korea). Çdo fëmijë i një prindi HD ka 50% shanse të trashëgojë gjenin. Pacientët zakonisht mbijetojnë 10 deri në 20 vjet pas diagnozës.