Studiuesit përdorin redaktimin para lindjes në modelin paraklinik për të korrigjuar sëmundjen e ruajtjes lizosomale

Fëmija

Duke shtuar një numër në rritje të literaturës që demonstron mundësinë e korrigjimit të sëmundjeve vdekjeprurëse gjenetike para lindjes, studiuesit në Spitalin e Fëmijëve të Filadelfias (CHOP) kanë përdorur redaktimin e bazës së ADN-së në një model të miut para lindjes për të korrigjuar një sëmundje të ruajtjes lizosomale të njohur si sindroma Hurler. Duke përdorur një redaktues të bazës së adeninës të dorëzuar në një vektor viral të lidhur me adeno, studiuesit korrigjuan mutacionin e vetëm bazë përgjegjës për gjendjen, i cili fillon para lindjes dhe prek shumë organe, me potencialin për të shkaktuar vdekje në fëmijëri nëse nuk trajtohet.

Gjetjet u botuan sot në Nature Communications.

"Ky studim tregon se redaktimi i bazës para lindjes për sindromën Hurler është i mundshëm në një model paraklinik të miut," tha autori i vjetër William H. Peranteau, MD, një kirurg i pranishëm në Divizionin e Kirurgjisë së Përgjithshme, Thoracike dhe Fetale në CHOP dhe Adzick-McCausland Distinguished Katedër në Kirurgjinë Fetale dhe Pediatrike. "Përveç se treguam përfitimin e trajtimit të sëmundjes para lindjes, ne gjithashtu treguam një korrigjim të sëmundjes me redaktimin bazë pas lindjes, duke theksuar premtimin e redaktimit të bazës para dhe pas lindjes për sindromën Hurler."

Sindroma Hurler, e njohur gjithashtu si Mucopolysaccharidosis Type I (MPS-IH), është një sëmundje e ruajtjes lizosomale që prek afërsisht 1 në 100,000 foshnje në botën perëndimore dhe zakonisht shkaktohet nga një mutacion i vetëm i bazës së ADN-së, ku një adeninë është i pranishëm në vend të një guaninë Në moshën 6 muajshe, fëmijët mund të paraqesin ënjtje të mëlçisë dhe shpretkës, hernie të murit të barkut, anomali të muskuloskeletit, degjenerim të retinës dhe neurokognitive dhe sëmundje të zemrës. Të patrajtuar, pacientët mund të vdesin nga ndërlikime kardio-frymëmarrëse nga mosha 5 deri në 10 vjeç. Edhe me trajtimin, pacientët përjetojnë komplikime, pasi terapitë aktuale kanë efektivitet të kufizuar, veçanërisht me fillimin e vonuar.

Për shkak se patologjia e sëmundjes fillon para lindjes, ekipi hulumtues e pa sindromën si një kandidat për trajtim para lindjes. Me këtë qëllim, studiuesit përdorën redaktimin e bazës CRISPR, i cili kërkon vetëm një ndërprerje të vetme të ADN-së dhe mendohet të jetë më efikas dhe më i sigurt se qasjet e tjera të redaktimit, për të kthyer adeninën e mutuar në guaninë në modelin e miut të MPS-IH.

Studiuesit përdorën një vektor viral serotipi 9 (AAV9) të lidhur me adeno për të dorëzuar redaktuesin bazë në një model të miut fetal. Ata treguan se minjtë e trajtuar para lindjes demonstruan rritje të mbijetesës dhe përmirësim të sëmundjes metabolike, skeletore dhe kardiake. Për t’u theksuar, studiuesit vëzhguan qelizat e korrigjuara jo vetëm në mëlçi, por edhe në zemër, duke demonstruar se trajtimi ishte efektiv në shumë organe.

Për të vlerësuar fizibilitetin e trajtimit pas lindjes, studiuesit testuan qasjen në minjtë MPS-IH 10-javësh dhe vëzhguan redaktimin efikas të synuar në zemër dhe mëlçi, i cili gjithashtu shoqërohej me përmirësimin e zemrës. Ndërsa modelet e kontrollit me sëmundjen përjetuan rënie kardiake midis 4 dhe 6 muajsh, ndonjëherë duke rezultuar në vdekje, minjtë e trajtuar pas lindjes demonstruan sëmundje kardiake në 4 muaj, por progresioni u ngadalësua midis moshës 4 dhe 6 muajsh. Ngjashëm me minjtë e trajtuar para lindjes, asnjë nga minjtë e trajtuar pas lindjes nuk vdiq nga pika përfundimtare e studimit.

"Duke pasur parasysh fillimin prenatal të sëmundjes, potencialin për diagnozë jo-invazive prenatale dhe natyrën progresive dhe morbide të sëmundjes, sindroma Hurler dhe sëmundjet e tjera të ruajtjes lizosomale përfaqësojnë objektiva tërheqës për trajtimin para lindjes", tha Peranteau. "Megjithëse siguria e këtyre qasjeve për nënat dhe fetuset ende duhet të karakterizohet në mënyrë rigoroze para përkthimit klinik, ky studim i konceptit ofron shpresë për sëmundjet gjenetike me trajtime të kufizuara pas lindjes."