A mund të parandalohet leuçemia te fëmijët me sindromën Daun?

sindroma down

Për herë të parë, shkencëtarët e Princeshës Margaret në të vërtetë kanë hartuar se ku, si dhe saktësisht se si fillon leukemia, si dhe vendoset në foshnjat me sindromën Daun në versione paraklinike, duke çuar rrugën për të shmangur qelizat kancerogjene në të ardhmen.

Fëmijët me sindromën Daun në të vërtetë kanë një kërcënim 150 herë të ngritur për krijimin e leuçemisë mieloide brenda 5 viteve të para të jetës së tyre. Megjithatë pajisja përmes së cilës kopjimi i shtuar i kromozomit 21 anon nga leuçemia mbetet i paqartë.

Sindroma Daun është një sëmundje e lindur e sjellë nga një gabim arbitrar në ndarjen qelizore në avancimin shumë të hershëm të njeriut që rezulton në një dublikatë shtesë të kromozomit 21. Kjo kopje e shtuar është ajo që krijon modifikimet në zhvillim, si dhe atributet fizike të lidhura me sindromën, që përbëhet nga e prirjes për leuçemi.

Sidoqoftë, lloji specifik i qelizave të gjakut në të cilin leucemia fillon në avancimin e fetusit, së bashku me ndryshimet trashëgimore që krijojnë këtë qelizë të përfundojë të jetë preleukemike, në të vërtetë ka shmangur shkencëtarët më parë. Për më tepër, anomalitë shtesë që duhet të ndërtohen gjatë gjithë rinisë për të ndryshuar preleukeminë drejt në leuçemi intensive ishin të paidentifikuara.

Hulumtimi, si dhe rezultatet e zhvillimit shumë të hershëm të leuçemisë në sindromën Daun nga laboratori kërkimor i Princesha Margaret Shkencëtar i Lartë Dr. John Dick janë lëshuar në Shkencë, 9 korrik 2021. Tjetër post-doktoraturë Dr. Elvin Wagenblast është shkrimtari i parë, si dhe Shkencëtari i Ndihmës Dr Eric Lechman është bashkë-shkrimtar i vjetër, së bashku me Dr. Dick.

"Një sekuencë e tërë e ngjarjeve qelizore ka ndodhur tashmë para se një person të diagnostikohet me sëmundjen," diskuton Dr. Dick. “Ju nuk mund të tregoni në atë pikë se cila sekuencë e ngjarjeve ka ndodhur së pari, ju thjesht e dini që tashmë ka ndodhur.

“Për herë të parë, versioni ynë po na siguron të kuptojmë drejt procedurën e leuçemisë njerëzore. Në fund të fundit, ne mund të jemi në gjendje të ndalojmë problemin intensiv shëndetësor duke e trajtuar atë në fazën e tij më të hershme, kur është preleukemik, për të ndaluar zhvillimin e tij për të përfunduar leuceminë e fryrë. "

Përdorimi i një modeli paraklinik që përfshin qelizat njerëzore të sindromës Daun nga një biobank indi njerëzor, së bashku me një metodë të zgjeruar CRISPR / Cas9 për ndryshimin e gjeneve në qelizat burimore të gjakut të njeriut që u zhvillua nga Dr. Wagenblast dhe Lechman në Princess Margaret, ekipi vendosi të përshkruajë hapat e përfshirë në këtë evolucion specifik të leukemisë.

Preleukemia kalimtare është një gjendje unike që ndodh shpesh tek të porsalindurit me sindromën Daun, e cila mund të zhduket spontanisht brenda disa ditësh deri në muaj të lindjes, ose të shndërrohet në leuçemi akute mieloide brenda katër vjetësh duke marrë mutacione shtesë në disa individë.

Çfarë Dr. Wagenblast, Lechman dhe Dick zbuluan në këtë vepër ishin ngjarjet e dallueshme qelizore dhe gjenetike në lidhje me preleukeminë kalimtare, që nga fillimet e tyre në fetus, deri në përparimin e mëtejshëm në leuçemi në fëmijëri.

Konkretisht, ekipi ishte në gjendje të provonte një larmi të llojeve të qelizave të gjakut dhe të përcaktojë se preleukemia kalimtare buron vetëm nga qelizat staminale hematopoietike afatgjata (HSC), me mutacionin GATA1, që në tremujorin e dytë të një fetusi me sindromën Daun. Preleukemia nuk fillon në HSC nga mostrat e sindromës jo-Daun.

Vetëm HSC-të janë në gjendje të rigjenerojnë të gjithë sistemin e gjakut dhe të mbajnë prodhimin afatgjatë për shkak të aftësisë së tyre unike të vazhdueshme për vetë-rinovim. Në një pamje më të gjerë, fakti që origjina qelizore e leuçemisë pediatrike është e kufizuar vetëm në HSC afatgjatë mund të ketë implikime për llojet e tjera të leukemive të fëmijëve përtej sindromës Daun.

Leukemia akute ndodh vetëm pasi dy mutacionet e para - kopja shtesë e kromozomit 21 dhe mutacioni GATA1 - janë në vend dhe kanë "mbyllur" pasardhësit ose pasardhësit në rrjedhën e rrjedhës së HSCs të ndryshuar për një kohë të gjatë për të marrë mutacione të mëtejshme që çojnë në transformimin e plotë leuçemia akute, shpjegon Dr. Lechman.

"Ne në fakt prodhuam një gjendje njerëzore në një version paraklinik duke demonstruar se si modifikohen gjenetikisht, përveç qelizave burimore të rregullta të gjakut të njeriut, veprojnë në të, si dhe ne përparuam në rikrijimin e veprimeve të sakta, dinamike të saktësisht se si vendos leukemia. , ”Thotë Dr. Dick. "Ne aktualisht kemi një mori idesh në lidhje me parregullsitë trashëgimore që këto anomali po nxisin kur krijojnë leuçemi."

Ekipi gjithashtu identifikoi CD117 / KIT si një shënues unik i sipërfaqes së qelizave proteinike në qelizat burimore të ndryshuara që drejtojnë sëmundjen që shkakton përhapjen e qelizave. Në modelin dhe përcaktimin paraklinik, studiuesit ishin në gjendje të synonin dhe eleminonin qelizat staminale preleukemike duke përdorur frenues të molekulës së vogël CD117 / KIT për të parandaluar përparimin e tyre në leuçemi akute.

Studiuesit vërejnë se kjo strategji parandaluese mund të përdoret potencialisht tek të sapolindurit e sindromës Daun dhe madje të zgjerohet në leuçemitë e tjera të fëmijërisë që dihet të fillojnë gjatë zhvillimit të fetusit.

"Rëndësia shkencore e aftësisë për të synuar plagët para-kanceroze, si dhe mbrojtja nga zhvillimi i qelizave kancerogjene është e gjerë", thotë Dr. Dick, "Kjo me siguri do të ndryshonte zonën e qelizave të kancerit pediatrik."