Keď šialený AIOLOS stiahne IKAROS dole: Unikátny patogénny systém

Keď šialený AIOLOS strhne IKAROS: Nový patogénny mechanizmus

Primárne imunodeficiencie, ako je stav extrémnej zmiešanej imunodeficiencie (SCID), sa vyskytujú, keď imunitný systém tela nefunguje správne, čo vedie k zvýšenej zraniteľnosti voči rôznym infekciám, autoimunite a tiež rakovinovým bunkám. Väčšina z nich je získaných a majú skryté skryté dedičné dôvody. Skupina na TMDU skutočne určila jedinečný stav vznikajúci z anomálie zdravého proteínu nazývaného AIOLOS, ktorý funguje prostredníctvom predtým neidentifikovaného patogénneho systému nazývaného heterodimérne poruchy.

Členovia genetickej rodiny označovaní ako zdravé proteíny zinkového prsta IKAROS (IKZF) súvisia s pokrokom lymfocytov, čo je druh leukocytov spojený s imunitným pôsobením - čo naznačuje, že anomálie v týchto členoch rodiny môžu súvisieť s nedostatkom imunitného systému tela. Väčšina doterajších štúdií sa v skutočnosti sústreďuje na zdravé proteíny IKAROS vpísané do genetiky IKZF1, hoci základný systém, v ktorom anomálie IKAROS spôsobujú nedostatok, ešte nie je úplne pochopený. Anomálie v AIOLOS - jednom z ďalších členov rodiny IKZF, ktorá je vpísaná do genetiky IKZF3 - bola v súčasnosti tiež zverejnená, aby vytvorila genetický imunitný nedostatok. Zlepšením toho, že nefunguje správne, výsledný mutantný zdravý proteín narúša výkonnosť zdravého proteínu IKAROS.

Vedci z TMDU objavili tento úplne nový systém pri skúmaní dôvodu predtým nepopísaného získaného nedostatku B buniek pozorovaného v domácnosti ľudí. Po sekvenovaní každej z genetík kódujúcich bielkoviny sa skupina sústredila na štúdium AIOLOS, pretože IKAROS je považovaný za dôvod nedostatku B buniek. Odhalili, že mutantný druh AIOLOS, ktorý existoval v týchto členoch rodiny, nestačil len na to, aby fungoval, hoci sa proaktívne viazal na rôzne série DNA, než je typická variácia zdravého proteínu.

Uskutočnili sa s cieľom využiť verziu pre počítačovú myš, ktorá vyživuje rovnakú anomáliu AIOLOS určenú v ľuďoch na rozloženie základného patogénneho systému. AIOLOS a tiež IKAROS sa navzájom spájajú a vytvárajú tak „heterodimér“. Mutantný druh AIOLOS si udržal schopnosť viazať IKAROS, potom však bránil typickému znaku IKAROSu a tiež viedol k tomu, že bol heterodimér prenajatý do nesprávnych oblastí genómu.

Keď šialený AIOLOS strhne IKAROS: Nový patogénny mechanizmus

„Toto je nový patogénny mechanizmus, ktorý sme nazvali heterodimérna interferencia,“ tvrdí vedúci autor Motoi Yamashita, „kde mutantný proteín v heterodiméri unáša funkciu normálneho partnerského proteínu.“

Skupina bola potom schopná uložiť niekoľko imunitných prvkov vo verzii pre počítačovú myš vymazaním názvu dimerizačnej domény mutanta AIOLOS.

"Skutočnosť, že by sme mohli zachrániť fenotyp v našom myšom modeli, naznačuje potenciálny terapeutický prístup," uvádza Tomohiro Morio, starší autor. "Delécia domény zodpovednej za väzbu IKAROS v mutantnom proteíne AIOLOS by mohla zlepšiť imunodeficienciu pozorovanú u pacientov."

Skúmanie tohto úplne nového patogénneho systému, heterodimérnej poruchy, by mohlo pomôcť objasniť množstvo rôznych ďalších stavových postupov, ako je autoimunita a tiež pokrok rakovinových buniek, pri ktorých mutantné zdravé proteíny pôsobia podobne.

Detonic