Potenciálna úloha genetickej a environmentálnej interakcie pri poruche autistického spektra

autizmus

Vedci z Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health preukázali v štúdii mozgových organoidov, že vystavenie účinkom bežného pesticídu synergizuje s častou autizmom spojenou génovou mutáciou.

Výsledky predstavujú jeden z najjasnejších dôkazov, že genetické a environmentálne faktory môžu byť schopné kombinovať tak, aby narušili vývoj. Vedci majú podozrenie, že genetické a environmentálne faktory môžu prispievať k zvýšenej prevalencii porúch autistického spektra, vývojovej poruchy charakterizovanej kognitívnymi funkciami, sociálnymi a komunikačnými poruchami.

Štúdia využíva mozgové organoidy aj v porovnaní s tradičnými štúdiami na zvieratách, ktoré ukazujú cestu k rýchlejším, lacnejším a ľudskejším experimentom v tejto oblasti.

Model mozgových organoidov, ktorý vyvinuli vedci z Bloomberg School, pozostáva z guľôčok buniek, ktoré sa líšia od kultúr ľudských kmeňových buniek a napodobňujú vyvíjajúci sa ľudský mozog. Vedci v štúdii zistili, že chlórpyrifos, bežný pesticíd, ktorý údajne prispieva k vývojovej neurotoxicite a riziku autizmu, dramaticky znižuje hladinu proteínu CHD8 v organoidoch. CHD8 je regulátor aktivity génov dôležitý pre vývoj mozgu. Mutácie v jeho géne, ktoré znižujú aktivitu CHD8, patria medzi najsilnejšie z viac ako 100 genetických rizikových faktorov autizmu, ktoré boli doteraz identifikované.

Štúdia, ktorá sa objaví online 14. júla v Perspektívy zdravia životného prostredia, je prvá, ktorá na ľudskom modeli ukazuje, že environmentálny rizikový faktor môže zosilniť účinok genetického rizikového faktora pre autizmus.

"Toto je krok vpred v ukazovaní súhry medzi genetikou a prostredím a jeho potenciálnej úlohe pre poruchu autistického spektra," hovorí vedúca štúdie Lena Smirnova, Ph.D., vedecká pracovníčka na katedre environmentálneho zdravia a techniky na škole Bloomberg. .

Podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb sa porucha autistického spektra, ktorá je klinicky zriedkavá až pred 40 rokmi, v súčasnosti vyskytuje asi u dvoch percent živonarodených detí.

„Nárast autistických diagnóz v posledných desaťročiach sa dá len ťažko vysvetliť - genetická zmena v celej populácii nemohla nastať za taký krátky čas, ale taktiež sme nedokázali nájsť environmentálnu expozíciu, ktorá by to dostatočne zohľadňovala. ”, Hovorí spoluautor štúdie, Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor a predseda Doerenkamp-Zbinden na katedre environmentálneho zdravia a techniky v Bloomberg School. Hartung je tiež riaditeľom Centra pre alternatívy testovania na zvieratách v Bloomberg School. „Pre mňa najlepšie vysvetlenie spočíva v kombinácii genetických a environmentálnych faktorov,“ hovorí Hartung.

Ako vzájomne pôsobia faktory prostredia a genetické náchylnosti na zvýšenie rizika poruchy autistického spektra, zostáva väčšinou neznáme, čiastočne preto, že tieto interakcie bolo ťažké študovať. Tradičné experimenty s laboratórnymi zvieratami sú drahé a najmä pre poruchy mozgu a poznávania majú pre človeka obmedzený význam.

Pokrok v metódach kmeňových buniek v posledných desaťročiach umožnil výskumníkom použiť bunky ľudskej kože, ktoré sa dajú najskôr transformovať na kmeňové bunky a potom takmer na akýkoľvek typ buniek a študovať ich v laboratóriu. V posledných rokoch sa vedci rozšírili nad rámec jednoduchých bunkových kultúr s laboratórnymi miskami, aby vytvorili kultúry trojrozmerných organoidov, ktoré lepšie reprezentujú zložitosť ľudských orgánov.

Vedci pre svoju štúdiu použili mozgové organoidy na modelovanie účinkov narušenia génu CHD8 v kombinácii s vystavením účinkom chlórpyrifosu. Skupina vedená spoluautorom Herbertom Lachmanom, profesorom na Albert Einstein College of Medicine, skonštruovala bunky, z ktorých sa skladajú organoidy, aby neobsahovali jednu z dvoch normálnych kópií génu CHD8. To modelovalo podstatné, ale menej ako celkové oslabenie aktivity génu CHD8, podobné tomu, ktoré sa pozorovalo u ľudí s mutáciami CHD8 a autizmom. Vedci potom skúmali ďalší účinok expozície chlórpyrifosu, ktorý sa v USA a v zahraničí stále veľmi používa na poľnohospodárske výrobky.

„Krátkodobé experimentálne expozície vo vysokých dávkach neodrážajú skutočnú situáciu, ale poskytujú nám východiskový bod na identifikáciu genetických variantov, vďaka ktorým môžu byť jedinci náchylnejší na toxické látky,“ hovorí Smirnova. "Teraz môžeme preskúmať, ako interagujú ďalšie gény a potenciálne toxické látky."

Vedci zistili, že mozgové organoidy s iba jednou kópiou génu CHD8 mali iba dve tretiny normálnej hladiny proteínu CHD8 vo svojich bunkách, ale že expozícia chlorpyrifosu spôsobila, že hladiny CHD8 boli oveľa nižšie, čím sa mierny nedostatok zmenil na závažný. Expozícia jasne preukázala, ako môže environmentálny faktor zhoršiť účinok genetického faktora, pravdepodobne zhoršiť progresiu ochorenia a príznaky.

V rámci svojej štúdie vedci zostavili zoznam molekúl v krvi, moči a mozgovom tkanive, u ktorých sa predchádzajúce štúdie ukázali byť odlišné u pacientov s autistickým spektrom. Zistili, že hladiny niekoľkých z týchto zjavných autistických biomarkerov boli tiež významne zmenené v organoidoch nedostatkom CHD8 alebo expozíciou chlórpyrifosu a moreso obidvomi.

"V tomto zmysle sme preukázali, že zmeny v týchto organoidoch odrážajú zmeny pozorované u pacientov s autizmom," hovorí Smirnova.

Zistenia podľa vedcov pripravujú pôdu pre ďalšie štúdie interakcií génu a prostredia pri chorobe s použitím organoidov pochádzajúcich z človeka.

„Použitie trojrozmerných modelov podobných mozgu, ktoré sú odvodené od človeka, ako je tento v tejto štúdii, je dobrou cestou vpred pre štúdium súhry genetických a environmentálnych faktorov pri autizme a iných poruchách neurového vývoja,“ hovorí Hartung.