Vedci používajú prenatálne úpravy v predklinickom modeli na korekciu lyzozomálneho úložného ochorenia

dieťa

Vedci z Detskej nemocnice vo Filadelfii (CHOP) pridali k množiacemu sa množstvu literatúry demonštrujúcej uskutočniteľnosť nápravy smrteľných genetických chorôb pred narodením použitie úpravy základne DNA v prenatálnom modeli myši na korekciu lyzozomálneho úložného ochorenia známeho ako Hurlerov syndróm. Pomocou editora adenínovej bázy dodaného v adeno-asociovanom vírusovom vektore vedci opravili mutáciu jednej bázy zodpovednú za stav, ktorý začína pred narodením a ovplyvňuje viac orgánov, s potenciálom spôsobiť smrť v detstve, ak nebude liečený.

Zistenia boli zverejnené dnes v roku Nature Communications.

"Táto štúdia ukazuje, že prenatálna úprava základne pre Hurlerov syndróm je možná u predklinického modelu myši," uviedol hlavný autor MD William H. Peranteau, ošetrujúci chirurg v divízii všeobecnej, hrudnej a fetálnej chirurgie na CHOP a Adzick-McCausland Distinguished. Predsedníčka fetálnej a detskej chirurgie. "Okrem toho, že sme ukázali prínos liečby choroby pred narodením, ukázali sme aj určitú korekciu ochorenia úpravou základne po narodení, čím sme zdôraznili prísľub úpravy základne pred a po narodení pre Hurlerov syndróm."

Hurlerov syndróm, tiež známy ako mukopolysacharidóza typu I (MPS-IH), je lyzozomálne skladovacie ochorenie, ktoré postihuje približne 1 zo 100,000 6 detí v západnom svete a je zvyčajne spôsobené jedinou mutáciou DNA, kde je namiesto adenínu prítomný adenín. guanín. Vo veku 5 mesiacov môžu mať deti opuch pečene a sleziny, kýly brušnej steny, abnormality pohybového aparátu, degeneráciu sietnice a neurokognitívnych funkcií a srdcové choroby. Neliečení pacienti môžu zomrieť na kardiorespiračné komplikácie vo veku od 10 do XNUMX rokov. Aj pri liečbe majú pacienti komplikácie, pretože súčasná liečba má obmedzenú účinnosť, najmä s oneskoreným začiatkom liečby.

Pretože patológia choroby začína pred narodením, výskumný tím považoval tento syndróm za kandidáta na prenatálnu liečbu. S týmto cieľom vedci použili na úpravu mutovaného adenínu na guanín v myšom modeli MPS-IH základnú úpravu CRISPR, ktorá si vyžaduje iba zlom DNA jedného vlákna a považuje sa za efektívnejšiu a bezpečnejšiu ako iné prístupy k úpravám.

Vedci použili vírusový vektor sérotypu 9 (AAV9) spojený s adeno-vírusom na dodanie základného editora k modelu myši plodu. Ukázali, že prenatálne liečené myši preukázali zvýšené prežitie a zlepšenie metabolických, kostrových a srdcových chorôb. Vedci pozorovali korigované bunky nielen v pečeni, ale aj v srdci, čo dokazuje, že liečba bola účinná vo viacerých orgánoch.

Na posúdenie uskutočniteľnosti liečby po narodení vedci testovali prístup u 10-týždňových myší MPS-IH a pozorovali účinnú editáciu v cieli v srdci a pečeni, ktorá bola tiež spojená so zlepšením srdca. Zatiaľ čo u kontrolných modelov s týmto ochorením došlo k srdcovému úpadku medzi 4. a 6. mesiacom, ktorý niekedy vyústil do smrti, myši po narodení preukázali srdcové ochorenie po 4. mesiaci, ale progresia sa spomalila medzi 4. a 6. mesiacom veku. Podobne ako u myší prenatálne liečených, ani jedna z myší liečených po narodení nezomrela v koncovom bode štúdie.

"Vzhľadom na prenatálny nástup ochorenia, potenciál neinvazívnej prenatálnej diagnostiky a progresívny a morbídny charakter ochorenia predstavuje Hurlerov syndróm a ďalšie lyzozomálne skladovacie choroby atraktívne ciele pre liečbu pred narodením," uviedol Peranteau. „Aj keď je potrebné ešte pred klinickým prekladom dôsledne charakterizovať bezpečnosť týchto prístupov pre matky a plody, táto štúdia zameraná na overenie koncepcie ponúka nádej na genetické choroby s obmedzenou postnatálnou liečbou.“