Vedci nachádzajú imunitnú zložku proti zriedkavému neurodegeneratívnemu ochoreniu

Vedci nachádzajú imunitnú zložku proti zriedkavému neurodegeneratívnemu ochoreniu

Vedci z UT Southwestern identifikovali imunitný proteín viazaný na zriedkavý neurodegeneratívny stav známy ako Niemann-Pickova choroba typu C. Nález uskutočnený na myších modeloch a publikovaný online v r. príroda, by mohlo ponúknuť nový silný terapeutický cieľ pre Niemann-Pickovu chorobu typu C, stav, ktorý bol identifikovaný pred viac ako sto rokmi, ale stále chýba účinná liečba.

„Niemann-Pickova choroba sa nikdy nepovažovala za imunitnú poruchu,“ hovorí vedúci štúdie Nan Yan, Ph.D., docent imunológie a mikrobiológie. "Tieto objavy ju stavajú do úplne nového svetla."

Niemann-Pickova choroba typu C, ktorá postihuje asi 1 zo 150,000 1985 ľudí na celom svete, sa už dlho považuje za chorobu metabolizmu a distribúcie cholesterolu, tému dobre preštudovanú na UT Southwestern, kde členovia fakulty Michael Brown, MD a Joseph Goldstein, MD získal Nobelovu cenu v roku XNUMX za objav receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), ktorý viedol k vývoju statínových liekov.

Keď je gén Npc1 mutovaný, cholesterol sa neposiela tam, kam je to potrebné, v bunkách, čo spôsobuje postupný pokles motorických a intelektuálnych schopností, ktoré charakterizujú Niemann-Picka. Yanovo laboratórium, ktoré neštuduje metabolizmus cholesterolu, sa stalo náhodným objavom pri výskume imunitného proteínu známeho ako STING, čo je skratka pre stimulátor interferónových génov.

STING je kritickou súčasťou obrany tela pred vírusmi. Typicky sa spolieha na iný proteín známy ako cyklická GMP-AMP syntáza (cGAS), ktorý sníma DNA a zapína imunitné gény na boj proti vírusovým útočníkom. Enzým cGAS bol identifikovaný na UT Southwestern.

STING cestuje do rôznych organel, aby vykonal rôzne úlohy skôr, ako skončí v lyzozómoch, ktoré slúžia ako skládky bunkového odpadu. Likvidácia STINGu je rozhodujúca pre primeranú imunitnú reakciu, vysvetľuje Yan; výskum z jeho laboratória a ďalších ukázal, že keď nie je STING správne zahodený, pokračuje v signalizácii imunitných buniek, čo vedie k rôznym autoimunitným stavom.

Na stanovenie toho, aké proteíny interagujú s STINGom pri jeho prechode bunkami, Yan a jeho kolegovia použili techniku ​​nazývanú proximity značenie, ktorá spôsobuje, že ostatné proteíny okolo záujmového proteínu žiaria. Po analýze ich údajov Yanov tím s prekvapením zistil, že STING interaguje s proteínom, ktorý sa nachádza na povrchu lyzozómov a je produkovaný génom Npc1.

Pretože STING nikdy nebol zahrnutý do Niemann-Pickovej choroby typu C, Yan a jeho tím skúmali, či by to mohlo hrať nejakú úlohu. Vedci odstránili gén pre STING z myší, z ktorých bol tiež odstránený gén Npc1. Delécia Npc1 typicky spôsobuje progresívne problémy v motorickej funkcii, ale zvieratá s odstráneným génom Npc1 aj Sting zostali zdravé.

Ďalší výskum naznačil, že proteín produkovaný Npc1 má väzobné miesto pre STING, ktoré mu umožňuje vstúpiť do lyzozómov na zneškodnenie. Ak chýba proteín produkovaný Npc1, STING zostáva v bunkách a šíri sa Niemann-Pickova choroba typu C. Keď Yan a jeho kolegovia analyzovali bunky od pacientov s ľudskou Niemann-Pickovou chorobou typu C, zistili, že niekoľko imunitne stimulujúcich génov bolo hyperaktívnych, ako by sa dalo očakávať, keby bola likvidácia STING vadná.

Yan navyše zistil, že signalizácia STING sa aktivuje nezávisle od cGAS pri Niemann-Pickovej chorobe. To rozširuje biológiu STING nad rámec jej konvenčnej úlohy v obrane hostiteľa pred infekciou.

Yan hovorí, že jeho laboratórium a ďalšie skúmajú použitie experimentálnych liekov, ktoré inhibujú STING, na liečbu rôznych autoimunitných stavov. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež užitočné pri Niemann-Pickovej chorobe typu C.

"Ak dokážeme, že tieto zlúčeniny sú účinné v našich zvieracích modeloch," hovorí Yan, "môžeme byť schopní ponúknuť účinnú terapiu pacientom s Niemann-Pickovou chorobou."

Detonic