Pozoruhodné nové poznatky o patológii Usherovho syndrómu

Pozoruhodné nové poznatky o patológii Usherovho syndrómu

Syndróm ľudského Ushera (USH) je najbežnejšou formou dedičnej hluchoslepoty. Trpiaci ľudia môžu byť od narodenia hluchí, trpieť poruchami rovnováhy a nakoniec môžu s progresiou ochorenia stratiť zrak. Už asi 25 rokov výskumná skupina vedená profesorom Uwe Wolfrumom z Ústavu molekulárnej fyziológie na Univerzite Johannesa Gutenberga v Mainzi (JGU) vedie výskum Usherovho syndrómu. V spolupráci so skupinou, ktorú viedol profesor Reinhard Lührmann z Inštitútu pre biofyzikálnu chémiu Maxa Plancka v Göttingene, jeho tím teraz identifikoval nový patomechanizmus vedúci k Usherovmu syndrómu.

Zistili, že proteín SANS typu 1herher typu Usherov syndróm hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii procesu spájania. Vedci ďalej dokázali, že chyby v proteíne SANS môžu viesť k chybám v zostrihu génov súvisiacich s Usherovým syndrómom, ktoré môžu ochorenie vyvolávať.

"Naším cieľom je objasniť molekulárny základ, ktorý vedie k degenerácii svetlocitlivých fotoreceptorových buniek v oku v prípade Usherovho syndrómu," uviedol profesor Uwe Wolfrum. U pacientov trpiacich na USH sa môžu kochleárne implantáty použiť na kompenzáciu straty sluchu. V súčasnosti však neexistuje žiadna liečba súvisiacej slepoty. Súčasné vyšetrovanie sa zameriava na jeden z proteínov Usherovho syndrómu, proteín USH1G, známy ako SANS. Predchádzajúce výskumy uskutočnené tímom Wolfrum preukázali, že SANS funguje ako lešenársky proteín. SANS má viac domén, ku ktorým sa môžu pripojiť ďalšie proteíny, čím sa zabezpečí správna bunková funkcia. Mutácie v géne USH1G / SANS vedú k poruchám funkcie sluchových a vestibulárnych vláskových buniek vo vnútornom uchu a fotoreceptorových buniek sietnice, ktoré sú zodpovedné za senzorické poruchy u pacientov s Usherovým syndrómom.

Zostáva nejasné, ako SANS prispieva k patogénnym procesom v oku. Kódovaný génom USH1G je proteín exprimovaný vo fotoreceptoroch buniek sietnice a glie. "Doteraz sme o SANS uvažovali jednoducho ako o molekule lešenia, ktorá sa podieľa na transportných procesoch v cytoplazme spojených s rozšírením mihalníc," uviedol Wolfrum. "Ale nedávno Adem Yildirim vo svojom Ph.D. dizertačná práca vedená na medzinárodnom Ph.D. Program (IPP) v Mainzi zistil, že SANS interaguje s faktormi zostrihu tak, aby reguloval zostrih pre-mRNA. “

Pozoruhodné nové poznatky o patológii Usherovho syndrómu

SANS reguluje zostrih pre-mRNA

Spojovanie je dôležitý proces na ceste od kódujúceho génu k biosyntéze proteínov. Čo sa stane počas zostrihu, je to, že nekódujúce intróny sa odstránia z pôvodne transkribovanej pre-mRNA, alebo v prípade alternatívneho zostrihu sú vylúčené exóny, ktoré sa nevyžadujú pre nasledujúci variant proteínu. Výsledná mRNA sa potom použije na biosyntézu proteínov. Proces zostrihu je katalyzovaný v jadre spliceozómom, dynamickým, vysoko komplexným molekulárnym strojom, ktorý je postupne zostavený počas procesu zostrihu z množstva subkomplexov proteínových a RNA zložiek.

„Prekvapilo nás naše zistenie, že SANS nie je iba súčasťou transportu do mihalníc na povrchu bunky, ale je aktívny aj v jadre a dokáže modulovať proces zostrihu aj tam,“ uviedol Wolfrum s odkazom na svoje výsledky zverejnené v Výskum nukleových kyselín. V bunkovom jadre je SANS zodpovedný za prenos komplexov tri-snRNP alebo zložiek spliceozómových subkomplexov z Cajalových telies, čo je druh molekulárnej montážnej linky, do takzvaných jadrových škvŕn. V tomto kompartmente sa komplexy tri-snRNP viažu na zostavu spliceozómov, aby ju následne aktivovali. SANS sa tiež pravdepodobne zapojí do recyklácie komponentov tri-snRNP späť do Cajalových tiel.

Neprítomnosť SANS a tiež patogénne mutácie génu USH1G / SANS zabraňujú správnemu zostaveniu a postupnej aktivácii spliceozómu. To zase potláča správne spájanie ďalších génov súvisiacich s Usherovým syndrómom, čo nakoniec vedie k ich dysfunkcii, a teda k rozvoju poruchy. „Poskytujeme teda prvý dôkaz toho, že zostrihová dysregulácia sa môže podieľať na patofyziológii Usherovho syndrómu,“ zhŕňajú autori svoje výsledky vo svojom článku. A profesor Uwe Wolfrum dodal: „Okrem nových poznatkov týkajúcich sa mechanizmu spájania sme identifikovali aj nové aspekty, ktoré chceme preskúmať s ohľadom na vývoj koncepcií liečby a terapie Usherovho syndrómu v budúcnosti.“

Detonic