Poruchy zistené v neurónoch pochádzajúcich od ľudí so schizofréniou a genetickými mutáciami

Poruchy zistené v neurónoch pochádzajúcich od ľudí so schizofréniou a genetickými mutáciami

Vedecký tím preukázal, že uvoľňovanie neurotransmiterov v mozgu je narušené u pacientov so schizofréniou, ktorí majú zriedkavú jednogénovú mutáciu, o ktorej je známe, že predisponuje ľudí k radu neurodegeneratívnych porúch.

Je príznačné, že výsledky výskumu s neurónmi pochádzajúcimi z človeka potvrdili predchádzajúce aj nové experimenty, ktoré zistili rovnaké veľké zníženie uvoľňovania neurotransmiterov a synaptickej signalizácie v geneticky upravených ľudských neurónoch s rovnakým genetickým variantom - deléciou neurexínu 1 (NRXN1). NRXN1 je proteín kódujúci gén v synapsii, bunkovom spojení, ktoré spája dve nervové bunky a umožňuje tak efektívnu komunikáciu.

Pri výskume s ľudskými aj technickými ľudskými neurónmi sa tiež zistilo zvýšenie hladín CASK, proteínu viažuceho NRXN1, ktoré súviseli so zmenami v génovej expresii.

„Strata jednej kópie tohto génu neurexínu 1 nejako prispieva k etiológii alebo mechanizmu ochorenia u týchto pacientov so schizofréniou,“ hovorí molekulárny neurológ ChangHui Pak, odborný asistent biochémie a molekulárnej biológie na University of Massachusetts Amherst a hlavný autor zverejneného výskumu v Zborník Národnej akadémie vied. "Spôsobuje to deficit neurálnej komunikácie."

Pak rýchlo dodáva, že hoci táto jednogénová mutácia vystavuje ľudí riziku schizofrénie, autizmu, Tourettovho syndrómu a ďalších neuropsychiatrických porúch, „na konci dňa nevieme, čo schizofréniu spôsobuje. Tento variant nám poskytuje prehľad o tom, aké bunkové dráhy by boli narušené medzi ľuďmi so schizofréniou, a viesť k štúdiu tejto biológie. “

Keď vykonávala väčšinu výskumu, pracovala Pak v laboratóriu Stanfordskej univerzity Thomasa Südhofa, neurológa, ktorý sa v roku 2013 delil o Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu za pomoc pri položení molekulárnych základov pre chémiu mozgu vrátane uvoľňovania neurotransmiterov.

Výskumný tím získal vzorky buniek od pacientov so schizofréniou s deléciou NRXN1, ktorí darovali vzorky do národného biorepozitára na genetické štúdie psychiatrických porúch. Pak a kolegovia premenili vzorky účastníkov na kmeňové bunky a potom ich zmenili na funkčné neuróny na štúdium. "Navíjame tieto bunky späť, skoro ako stroj času - ako vyzeral mozog týchto pacientov na začiatku," vysvetľuje Pak.

Laboratóriá na Stanforde, Rutgersovej univerzite a FUJIFILM Cellular Dynamics sa nezávisle podieľali na generovaní a analýze neurónov. Pre porovnanie s neurónmi pochádzajúcimi z človeka potom Pak a tím vytvorili ľudské neuróny z embryonálnych kmeňových buniek a vytvorili ich tak, aby mali o jednu kópiu génu NRXN1 menej. S vytvorenými ľudskými neurónmi predtým zaznamenali poruchu neurotransmiterov a zaujímalo ich, či budú mať rovnaké nálezy s neurónmi odvodenými od pacienta.

"Bolo dobré vidieť konzistentné biologické zistenie, že delecia neurexínu 1 u týchto pacientov skutočne narušuje ich neuronálnu synaptickú komunikáciu, a za druhé, že je to reprodukovateľné na rôznych miestach, nech robí experiment ktokoľvek," hovorí Pak.

Vedci pozoruhodne nezaznamenali rovnaké zníženie uvoľňovania neurotransmiterov a ďalšie účinky v upravených myších neurónoch s analogickou deléciou NRXN1. "To naznačuje, že tento fenotyp obsahuje zložku špecifickú pre človeka." Ľudské neuróny sú voči tejto genetickej urážke obzvlášť zraniteľné v porovnaní s inými organizmami, čo zvyšuje hodnotu štúdia ľudských mutácií v ľudských bunkových systémoch, “hovorí Pak.

Schopnosť reprodukovať výsledky je kľúčom k vývoju liekov, ktoré môžu lepšie liečiť schizofréniu. "Všetko sa dialo naslepo a na rôznych miestach." Chceli sme sa dozvedieť nielen biológiu, ale tiež byť na vrchole našej hry, aby sme zabezpečili presnosť a reprodukovateľnosť týchto nálezov, “hovorí Pak. "Ukázali sme poľu, ako sa to dá urobiť."

Pak a jej tím teraz pokračujú vo výskume v laboratóriu Pak Lab s podporou päťročného grantu 2.25 milióna dolárov od Národného ústavu duševného zdravia. Vedci používajú najnovšie metodiky kmeňových buniek a neurovied na skúmanie molekulárnych základov synaptickej dysfunkcie pri schizofrénii a iných neuropsychiatrických poruchách.

Detonic