Dá sa zabrániť leukémii u detí s Downovým syndrómom?

Downov syndróm

Vedci princeznej Margaréty po prvý raz skutočne vypracovali, kde a presne, ako sa leukémia začína, a tiež ako sa u detí s Downovým syndrómom v predklinických verziách ustanovuje, čo je spôsob, ako sa v budúcnosti vyhnúť týmto rakovinovým bunkám.

Deti s Downovým syndrómom majú v skutočnosti 150-násobne vyššiu hrozbu vzniku myeloidnej leukémie počas prvých 5 rokov ich života. Zariadenie, prostredníctvom ktorého má duplikát chromozómu 21 sklon k leukémii, zostáva nejasné.

Downov syndróm je vrodené ochorenie vyvolané svojvoľnou chybou bunkového delenia vo veľmi skorom ľudskom postupe, ktorá vedie k ďalšiemu duplikátu chromozómu 21. Tento pridaný duplikát vytvára vývojové modifikácie, ako aj fyzické atribúty spojené so syndrómom, pozostávajúce z náchylnosti k leukémii.

Avšak konkrétny druh krviniek, pri ktorých leukémia začína pri vývoji plodu, spolu s dedičnými zmenami, ktoré spôsobujú, že táto bunka bude nakoniec preleukemická, sa predtým vedcom vyhýbala. Ďalej neboli identifikované ďalšie anomálie, ktoré sa musia v priebehu mladosti vytvárať, aby sa preleukémia zmenila priamo na intenzívnu leukémiu.

Výskum, ako aj výsledky veľmi skorého vývoja leukémie pri Downovom syndróme z výskumného laboratória vedúceho princeznej Margarety Dr. Johna Dicka sú zverejnené v r. veda, 9. júla 2021. Postdoktorandský doktorand Elvin Wagenblast je úplne prvým spisovateľom, rovnako ako pomocný vedecký pracovník Dr. Eric Lechman spolu s Dr. Dickom.

"Celá sekvencia bunkových udalostí sa stala už predtým, ako je človeku diagnostikované toto ochorenie," hovorí Dr. Dick. "V tom okamihu nemôžete povedať, ktorá sekvencia udalostí sa stala skôr, len viete, že sa to už stalo."

"Naša verzia nám vôbec prvýkrát poskytuje pochopenie priamo pri postupe ľudskej leukémie." Nakoniec by sme mohli byť schopní zastaviť intenzívny zdravotný problém liečením v najskoršom štádiu, keď je preleukemický, zastaviť jeho vývoj, aby sa dokončila fúkaná leukémia. “

Použitím predklinického modelu, ktorý zahŕňa bunky ľudského Downovho syndrómu z biobanky ľudského tkaniva, spolu so zdokonalenou metódou CRISPR / Cas9 na alteráciu génov v kmeňových bunkách ľudskej krvi, ktorú vyvinuli Drs. Wagenblast a Lechman z princeznej Margaret sa tím rozhodol zmapovať kroky spojené s touto konkrétnou evolúciou leukémie.

Prechodná preleukémia je jedinečný stav, ktorý sa často vyskytuje u novorodencov s Downovým syndrómom a ktorý môže buď spontánne vymiznúť v priebehu niekoľkých dní až mesiacov po narodení, alebo sa môže transformovať na akútnu myeloidnú leukémiu v priebehu štyroch rokov získaním ďalších mutácií u niektorých jedincov.

Čo Dr. Wagenblast, Lechman a Dick v tejto práci odhalili odlišné bunkové a genetické udalosti súvisiace s prechodnou preleukémiou, od ich počiatkov u plodu, po ďalší progresiu k leukémii v detstve.

Tím konkrétne dokázal otestovať rôzne typy krvných buniek a presne určiť, že prechodná preleukémia pochádza iba z dlhodobých krvotvorných kmeňových buniek (HSC) s mutáciou GATA1 už v druhom trimestri plodu s Downovým syndrómom. Preleukémia nezačína v HSC zo vzoriek non-Downovho syndrómu.

Iba HSC sú schopné regenerovať celý krvný systém a udržiavať dlhodobý výdaj vďaka svojej jedinečnej nepretržitej schopnosti samoobnovy. V širšom pohľade skutočnosť, že bunkový pôvod detskej leukémie je obmedzený iba na dlhodobé HSC, môže mať dôsledky pre iné druhy leukémií u detí okrem Downovho syndrómu.

Akútna leukémia sa vyskytuje až potom, čo sú zavedené prvé dve mutácie - ďalšia kópia chromozómu 21 a mutácia GATA1 - a „zaklincovali“ potomstvo alebo potomkov po prúde od zmenených dlhodobých HSC k získaniu ďalších mutácií, ktoré vedú k úplnej transformácii akútna leukémia, vysvetľuje doktor Lechman.

„V skutočnosti sme vytvorili predklinickú verziu stavu človeka tým, že sme demonštrovali, ako v ňom okrem bežných kmeňových buniek z ľudskej krvi pôsobia aj geneticky modifikované bunky, a tiež sme prosperovali pri znovuvytváraní presných a dynamických akcií presne tak, ako sa leukémia zakladá. “, Hovorí doktor Dick. "V súčasnosti máme veľa nápadov týkajúcich sa dedičných nezrovnalostí, ktoré tieto anomálie vedú k vzniku leukémie."

Tím tiež identifikoval CD117 / KIT ako jedinečný marker povrchu bielkovinových buniek na zmenených kmeňových bunkách riadiacich chorobu, ktoré spôsobujú množenie buniek. V predklinickom modeli a podmienkach boli vedci schopní zamerať a eliminovať preleukemické kmeňové bunky pomocou malých molekúl inhibítorov CD117 / KIT, aby sa zabránilo ich progresii k akútnej leukémii.

Vedci poznamenávajú, že táto preventívna stratégia by sa mohla potenciálne použiť u novorodencov s Downovým syndrómom a mohla by sa dokonca rozšíriť na ďalšie detské leukémie, o ktorých je známe, že sa začínajú počas vývoja plodu.

„Vedecký význam schopnosti zamerať sa na predrakovinové vredy a ochrany pred vývojom na rakovinové bunky je rozsiahly,“ hovorí Dr. Dick. „Určite by sa to zmenilo v oblasti detských rakovinových buniek.“