Rolul potențial al interacțiunii genetice și de mediu în tulburarea spectrului autist

autism

Cercetătorii de la Școala de Sănătate Publică Johns Hopkins Bloomberg au arătat într-un studiu organoid pe creier că expunerea la un pesticid comun se sinergizează cu o mutație genetică frecventă legată de autism.

Rezultatele reprezintă una dintre cele mai clare dovezi că factorii genetici și de mediu ar putea fi capabili să se combine pentru a perturba neurodezvoltarea. Cercetătorii suspectează că factorii genetici și de mediu ar putea contribui la creșterea prevalenței tulburării spectrului autist, o tulburare de dezvoltare caracterizată prin deficiențe ale funcției cognitive, sociale și de comunicare.

Utilizarea studiului de organoizi cerebrali indică, de asemenea, calea către o experimentare mai rapidă, mai puțin costisitoare și mai relevantă pentru om în acest domeniu, în comparație cu studiile tradiționale pe animale.

Modelul organoid al creierului, dezvoltat de cercetătorii școlii Bloomberg, constă din bile de celule care sunt diferențiate de culturile de celule stem umane și imită creierul uman în curs de dezvoltare. Cercetătorii au descoperit în studiu că clorpirifosul, un pesticid obișnuit despre care se pretinde că contribuie la neurotoxicitatea dezvoltării și la riscul de autism, reduce dramatic nivelurile proteinei CHD8 din organoizi. CHD8 este un regulator al activității genice important în dezvoltarea creierului. Mutațiile genei sale, care reduc activitatea CHD8, sunt printre cei mai puternici dintre cei 100 de factori genetici de risc genetici pentru autism care au fost identificați până acum.

Studiul, care apare online pe 14 iulie în Environmental Health Perspectives, este primul care arată într-un model uman că un factor de risc de mediu poate amplifica efectul factorului de risc genetic pentru autism.

„Acesta este un pas înainte în a arăta o interacțiune între genetică și mediu și rolul său potențial pentru tulburarea spectrului autist”, spune conducătorul studiului, Lena Smirnova, Ph.D., asociat de cercetare în cadrul Departamentului de Sănătate și Inginerie a Mediului de la Școala Bloomberg. .

Rară din punct de vedere clinic încă de acum 40 de ani, tulburarea spectrului autist apare acum la aproximativ două procente din nașterile vii, potrivit Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor.

„Creșterea diagnosticelor de autism în ultimele decenii este greu de explicat - nu ar fi putut exista o schimbare genetică la nivelul întregii populații într-un timp atât de scurt, dar, de asemenea, nu am reușit să găsim o expunere de mediu care să o justifice suficient. ”, Spune co-autorul studiului Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor și catedra Doerenkamp-Zbinden în cadrul Departamentului de Sănătate și Inginerie a Mediului din Școala Bloomberg. Hartung este, de asemenea, director al Centrului pentru Alternative la Testarea Animalelor de la Școala Bloomberg. „Pentru mine, cea mai bună explicație implică o combinație de factori genetici și de mediu”, spune Hartung.

Cum interacționează factorii de mediu și susceptibilitățile genetice pentru a crește riscul de tulburare a spectrului autist rămâne în mare parte necunoscut, în parte, deoarece aceste interacțiuni au fost dificil de studiat. Experimentele tradiționale cu animale de laborator sunt costisitoare și, în special pentru tulburările care implică creierul și cunoașterea, au o relevanță limitată pentru oameni.

Progresele în metodele de celule stem din ultimele decenii au permis cercetătorilor să utilizeze celule ale pielii umane care pot fi transformate mai întâi în celule stem și apoi în aproape orice tip de celule și studiate în laborator. În ultimii ani, oamenii de știință s-au extins dincolo de simple culturi de celule de laborator pentru a face culturi de organoizi tridimensionali care reprezintă mai bine complexitatea organelor umane.

Pentru studiul lor, cercetătorii au folosit organoizi cerebrali pentru a modela efectele unei perturbări ale genei CHD8 combinată cu expunerea la clorpirifos. Un grup condus de co-autorul Herbert Lachman, MD, profesor la Colegiul de Medicină Albert Einstein, a proiectat celulele care alcătuiesc organoizii pentru a lipsi una dintre cele două copii normale ale genei CHD8. Acest lucru a modelat o slăbire substanțială, dar mai mică decât totală, a activității genei CHD8, similară cu cea observată la persoanele care suferă de mutații CHD8 și autism. Cercetătorii au examinat apoi efectul suplimentar al expunerii la clorpirifos, care este încă utilizat pe scară largă asupra produselor agricole din SUA și din străinătate.

„Doza mare, expunerile experimentale pe termen scurt nu reflectă situația din viața reală, dar ne oferă un punct de plecare pentru a identifica variantele genetice care ar putea face indivizii mai sensibili la toxici”, spune Smirnova. „Acum putem explora modul în care interacționează alte gene și substanțe potențial toxice”.

Cercetătorii au descoperit că organoizii cerebrali cu o singură copie a genei CHD8 aveau doar două treimi din nivelul normal al proteinei CHD8 din celulele lor, dar că expunerea la clorpirifos a determinat nivelurile CHD8 mult mai mici, transformând o raritate moderată într-una severă. Expunerea a demonstrat în mod clar cum un factor de mediu poate agrava efectul unuia genetic, probabil agravând progresia bolii și simptomele.

Ca parte a studiului lor, cercetătorii au compilat o listă de molecule din sânge, urină și țesut cerebral, pe care studiile anterioare au arătat-o ​​diferite la pacienții cu spectru autist. Ei au descoperit că nivelurile mai multor dintre acești biomarkeri aparenți ai autismului au fost, de asemenea, modificați în mod semnificativ în organoizi prin deficiența CHD8 sau expunerea la clorpirifos și moreso de ambii.

„În acest sens, am arătat că modificările acestor organoizi reflectă schimbările observate la pacienții cu autism”, spune Smirnova.

Constatările, potrivit cercetătorilor, deschid calea pentru studii ulterioare ale interacțiunilor genă-mediu în boli folosind organoizi derivați de la om.

„Folosirea unor modele tridimensionale, derivate de om, asemănătoare creierului, precum cel din acest studiu, este o modalitate bună de urmat pentru studierea interacțiunii factorilor genetici și de mediu în autism și alte tulburări de neurodezvoltare”, spune Hartung.

Detonic