Biologia structurală oferă un remediu mult căutat pentru problema rezistenței naturale

Biologia structurală oferă o soluție mult căutată la puzzle-ul imunității înnăscute

Oamenii de știință din sud-vestul UT raportează verificarea arhitecturală inițială a faptului că particulele endogene sau auto-realizate pot declanșa rezistență naturală la animale folosind un set de proteine ​​sănătoase ale celulelor imune numite receptor TLR4 / MD -2 complicat. Slujba are efecte variate pentru a descoperi metode pentru a face față și, de asemenea, pentru a evita bolile autoimune, cum ar fi scleroza numeroasă și, de asemenea, tulburarea antifosfolipidică.

Receptorul TLR4 / MD -2 complicat este popular pentru datoria sa în reacția organismului la infecția cu germeni gram-negativi. De fapt, îndatorirea sa în materie de autoimunitate fusese de mult gândită, deși nu existau dovezi clare. Grupul, condus de laureatul premiului Nobel, Bruce Beutler, MD, supraveghetor al Centrului pentru Genetica Apărării Gazdei (CGHD), a recunoscut lipidele numite sulfatide care pot declanșa unitatea de detectare a rezistenței naturale TLR4, situată pe stratul de membrană al celulei. Explorarea sa genetică din spatele receptorului TLR4 și, de asemenea, datoria acestuia în primele reacții ale organismului la infecție - rezistență naturală - au dus la Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2011.

Beutler este scriitor echivalent al studiului de cercetare lansat astăzi în Proceedings al Academiei Nationale de Stiinte care a folosit cristalografia cu raze X pentru a valida exact modul în care sulfatidele se leagă de receptorul complicat. Principalul scriitor Lijing Su, Ph D., profesor asistent CGHD, cu consultare suplimentară în biofizică, a efectuat cristalografia cu raze X la UT Southwestern Structural Biology Core Facility și, de asemenea, la Argonne National Laboratory din Illinois.

„De mulți ani, întrebarea dacă moleculele endogene sau de sine pot activa receptorii imuni înnăscuti a fost una importantă”, afirmă Beutler, profesor de imunologie și, de asemenea, medicamente interioare. Oamenii de știință au observat că acizii noștri nucleici pot activa TLRs 3, 7, 8 și 9, provocând inflamații și autoimunitate. Au fost propuși mulți liganzi endogeni pentru TLR4, majoritatea proteine. Acesta este primul studiu care demonstrează existența unui astfel de ligand TLR4, adică o moleculă care se potrivește în receptor, prin studii structurale. ”

Studiile de cercetare arhitecturală ale grupului asupra mouse-ului de computer TLR4 / MD -2 complicat cu sulfatide au oferit o verificare amănunțită a modului în care sulfatidele se leagă de partea în formă de U a receptorului complicată pentru a declanșa. Această legare declanșează căi organice care determină feedback-ul inflamator al organismului.

Studiul de cercetare, care ridică preocupări noi și, de asemenea, vitale, constă în unele monitorizări privind distincțiile în ceea ce privește modul în care receptorul reacționează la șoarecii computerizați și, de asemenea, la oameni. De asemenea, ridică îngrijorări noi cu privire la modul în care compoziția chimică a sulfatidelor private poate avea impact asupra mijloacelor de comunicare cu receptorul complicate pentru a declanșa sau supune feedback-ul imunitar.

„Munca noastră demonstrează că aceste, sau poate alte lipide endogene, pot declanșa într-adevăr activarea TLR4”, afirmă Beutler, inclusiv că TLR4 funcționează de obicei ca o unitate de detectare a lipopolizaharidei (o lipidă plus particule de zahăr) - numită în același timp endotoxină - care trăiește pe germeni gram-negativi. Legarea TLR4-LPS este legată de otrăvirea sângelui, o problemă posibil letală în care sistemul imunitar al corpului intră în overdrive în reacția de reacție la infecție.

Su include faptul că ea și alții din laboratorul Beutler au raportat anterior că TLR4 și, de asemenea, co-receptorul său MD-2 pot fi declanșate de o mică particulă artificială numită neoseptină-3, produsă în parteneriat cu laboratorul de cercetare al Dale Boger, PhD ., la Institutul de Cercetare Scripps, care nu are nicio asemănare arhitecturală cu ligandul microbian natural, LPS.

Structura noastra cristalina a mouse-ului TLR4 / MD-2 in complex cu neoseptina-3 a aratat ca acest complex receptor ar putea găzdui mai multe molecule mici, mai degrabă decât o moleculă mare, cum ar fi LPS, Su discută. „Acest rezultat ne-a determinat să căutăm lipide naturale care ar putea lega și activa semnalizarea TLR4 / MD-2. Printre candidații timpurii s-au numărat fosfoceramide, dar acestea nu au reușit să activeze receptorul. Trăsăturile structurale ale sulfatidelor și abundența lor în unele țesuturi ne-au determinat să le testăm în schimb și am confirmat că unele sulfatide activează într-adevăr TLR4. ”

Detonic