Calea de a face față cazurilor de fibroză chistică netratabile în prezent este posibilă

O moleculă mică induce readutarea mutațiilor fără sens a fibrozei chistice CFTR

Un medicament speculativ raportat în Natura Comunicaţii recomandă ca o „cale să fie realizabilă în mod clar” pentru a face față cazurilor de netratat în prezent de boli ale fibrozei chistice declanșate de anomaliile gunoiului. Aceasta constă în aproximativ 11% dintre persoanele cu fibroză chistică, împreună cu indivizii cu diverse alte afecțiuni ereditare, constând din distrofia musculară Duchenne, β-talasemia și, de asemenea, multe tipuri de celule canceroase, care sunt declanșate suplimentar de anomalii de gunoi.

Medicamentul este o particulă minusculă cu un dispozitiv unic de activitate, afirmă David Bedwell, Ph D. și, de asemenea, Steven Rowe, MD, MSPH, co-scriitori seniori. Bedwell este profesor și, de asemenea, președinte al Universității din Alabama la Birmingham Departamentul de Biochimie și, de asemenea, Genetică Moleculară, precum și Rowe este profesor la Departamentul de Medicină al UAB.

Pentru a înțelege modul în care o anomalie a gunoiului declanșează boala - și, de asemenea, modul în care funcționează medicația speculativă pentru a supune anomalia - necesită o analiză atentă a echipamentului organic care produce proteine ​​sănătoase în interiorul unei celule.

O proteină sănătoasă este un lanț de mii de aminoacizi care după aceea se pliază până la forma corectă și, de asemenea, se transferă în zona corectă pentru a-și executa caracteristica. Lanțul este realizat, legătură web prin legătură web, prin ribozomi care verifică o serie pentru ARN-ul purtător de proteine ​​sănătoase. Această serie recomandă care dintre cei 20 de aminoacizi diferiți să includă la fiecare legătură web, unul câte unul.

În boala fibroză chistică, anomaliile influențează proteina sănătoasă CFTR care operează la suprafața celulelor pulmonare pentru a controla circulația apei către mucoase. Un CFTR defect sau lipsit dezvoltă mucoase extrem de lipicioase care permit infecții în plămâni. O anomalie genetică care se modifică între bazele nucleotidice de pe ARN purtător ar putea crea un aminoacid inexact care să fie introdus în lanțul proteic sănătos, schimbându-și caracteristica. Codonii de întrerupere timpurie a gunoiului pe care Bedwell și, de asemenea, studiul de cercetare Rowe creează o problemă diferită - anomalia obligă ribozomul să renunțe la sinteza proteinelor sănătoase la mijlocul cursului, producând o proteină sănătoasă insuficientă. În plus, declanșează degenerescența ARNm mediată prin prostii.

Astfel, Bedwell, Rowe și asociații au intenționat să localizeze substanțe cu molecule mici care ar face cu siguranță ca ribozomul să răsfoiască gunoiul timpuriu să renunțe la anomalie, permițând ribozomului să continue sinteza completă a proteinei sănătoase. Au intenționat să localizeze reprezentanți care au un dispozitiv unic și care funcționează mult mai bine decât cei existenți, cum ar fi aminoglicozidele anti-biotice, care au o eficiență inadecvată.

Oamenii de știință au folosit celule de șobolan care au extras o genetică personalizată de la creveți de adâncime pentru a verifica mii de nenumărate substanțe. Genetica înscrie luciferaza NanoLuc, dar cu o ajustare pentru a poziționa un codon de întrerupere timpurie în gena medie. O particulă minusculă care declanșează ribozomul să readucă prin renunțarea timpurie ar genera cu siguranță luciferază nedeteriorată, făcând celulele să strălucească cu luminescență intensă.

Această genetică a reporterului de presă a permis unui grup de la Southern Research să verifice 771,345 de substanțe, utilizând teste de mare viteză. Dintre cele 180 de substanțe care dezvăluie sarcina de readucere, mica particulă SRI-37240 a fost una dintre cele mai energice.

Cercetătorii au descoperit că SRI-37240 a readus caracteristica geneticii CFTR umane cu anomalii de codoni de întrerupere timpurie, după cum sa verificat în societățile de celule de șobolan. A îmbunătățit considerabil cantitatea de proteină sănătoasă CFTR și, de asemenea, a sporit oarecum cantitatea de ARN purtător CFTR. O aminoglicozidă numită G418 este recunoscută pentru a ajuta la readmiterea anomaliilor timpurii ale codonilor și, de asemenea, oamenii de știință au descoperit că SRI-37240 și, de asemenea, G418 au acționat sinergic pentru a readuce caracteristica CFTR.

Au descoperit că SRI-37240 generează o perioadă de timp îndelungată la ieșirea din codoni ai ARN-ului purtător și, de asemenea, previne întreruperea sintezei proteice sănătoase la codonii de întrerupere timpurie, fără a spori readucerea la codonii de întrerupere regulată descoperiți la sfârșitul seriei de codificare a proteinelor pe ARN-ul purtător. .

Magazinele de medicamente au fabricat 40 de produse secundare ale SRI-37240, precum și unul, SRI-41315, au fost mult mai puternice și au dezvăluit, de asemenea, funcții fiziochimice mult mai bune. În liniile celulare umane cu raportul de presă NanoLuc genetic, SRI-41315 a dezvăluit o eficacitate a readutării mult mai mare decât SRI-37240 și, de asemenea, SRI-41315 a acționat sinergic cu G418.

Complicațiile ribozomului constau din proteine ​​sănătoase ribozomale și, de asemenea, diverse alte proteine ​​sănătoase care funcționează ca variabile de întrerupere, variabile de traducere și, de asemenea, variabile de degenerare a ARNm mediate prin absurditate. Oamenii de știință au aruncat o privire asupra bogăției a 7 dintre aceste proteine ​​sănătoase și au descoperit, de asemenea, că SRI-41315 a scăzut considerabil un aspect de întrerupere solitară numit eRF1, printr-o cale dependentă de degradarea proteazomului. Acest dispozitiv unic nu a fost văzut anterior pentru un reprezentant medicinal.

Pentru a prognoza eficiența științifică a fibrozei chistice, oamenii de știință au verificat celulele cheie epiteliale bronșice umane care aveau codoni endogeni de întrerupere timpurie a CFTR. Nici SRI-37240 și nici SRI-41315 nu au îmbunătățit caracteristica CFTR, însă SRI-41315 împreună cu G418 nu au dezvăluit o creștere considerabilă a caracteristicii.

Aceasta este progresul, Bedwell și, de asemenea, statul Rowe, totuși obstacolele continuă să fie. Din păcate, ambele substanțe au avut un rezultat nesănătos asupra conductanței ionice moderată de rețeaua de sare epitelială, care restricționează creșterea în tipul lor existent ca terapie pentru fibroza chistică. Rezultatul recunoscut în prezent al aminoglicozidelor este restricționat suplimentar, deoarece aceste anti-biotice nu readuc gradele de restaurare a CFTR și, de asemenea, acestea ar trebui să fie administrate intravenos și, de asemenea, pot fi dăunătoare.

Bedwell și, de asemenea, Rowe afirmă că este semnificativ cel mai probabil ca mai mulți reprezentanți unici cu diverse sisteme de activitate să fie cu siguranță necesare pentru a da o acțiune cu impact medical. Ei au încheiat, „Deși este necesară o chimie medicamentoasă suplimentară pentru a identifica compușii readthrough care au un impact maxim asupra funcției CFTR fără efecte nedorite în afara țintei, rezultatele prezentate aici sugerează că această cale este în mod clar realizabilă”.

Co-foarte primii scriitori ai studiului de cercetare, „O moleculă mică care induce o traducere translațională a mutațiilor fără sens CFTR prin epuizarea eRF1”, sunt Jyoti Sharma, Departamentul de Medicină al UAB, precum și Ming Du, Departamentul de Biochimie al UAB și, de asemenea, Genetica Moleculară.

Detonic