Noile cercetări ar putea împiedica arderea celulelor T care luptă împotriva cancerului înainte de terminarea lucrării

Pregătirea celulelor T pentru transportul lung

Lupta împotriva unei tumori este un maraton, nu un sprint. Pentru celulele T care luptă împotriva cancerului, cursa este uneori prea lungă, iar celulele T nu mai luptă. Cercetătorii au chiar un nume pentru acest fenomen: epuizarea celulelor T.

Într-un nou Nature Immunology studiu, cercetătorii de la La Jolla Institute for Immunology (LJI) raportează că celulele T pot fi proiectate pentru a elimina tumorile fără a ceda la epuizarea celulelor T.

"Ideea este de a oferi celulelor un pic de armură împotriva programului de epuizare", spune profesorul LJI, Patrick Hogan, dr. „Celulele pot intra în tumoare pentru a-și face treaba și apoi pot rămâne ca celule de memorie”.

Această cercetare se bazează pe o colaborare de decenii între Hogan și prof. Dr. Anjana Rao, LJI. Munca lor a arătat rolul cheie al proteinelor numiți factori de transcripție în calea celulară care declanșează epuizarea celulelor T.

Această lucrare este importantă, deoarece epuizarea celulelor T continuă să afecteze chiar și cele mai avansate imunoterapii împotriva cancerului.

Cu terapiile CAR T, de exemplu, cercetătorii iau celule T de la un pacient cu cancer și le „înarmează” modificând expresia genelor care ajută la lupta împotriva cancerului. Cercetătorii produc mai multe dintre aceste celule T speciale, care apoi revin la pacient. Terapiile CAR T sunt diferite de imunoterapii, care au ca scop activarea populației de celule T existente a pacientului.

Cu ambele abordări, epuizarea celulelor T își ridică capul urât. „Mulți oameni au încercat să folosească terapii CAR T pentru a ucide tumorile solide, dar a fost imposibil, deoarece celulele T devin epuizate”, spune co-autorul studiului, Hyungseok Seo, Ph.D., fost coleg postdoctoral în laboratorul Rao lucrează în prezent la Novartis.

Noul studiu abordează această problemă oferind celulelor T capacitatea de a combate epuizarea însăși.

Pentru a realiza acest lucru, cercetătorii au examinat celulele T pentru a descoperi care factori de transcripție ar putea spori programul efector al unei celule T, un pas important în pregătirea celulelor T pentru a distruge celulele canceroase.

Acest proces de screening a condus cercetătorii la BATF, un factor de transcripție pe care l-au găsit cooperează cu un alt factor de transcripție numit IRF4 pentru a contracara programul de epuizare a celulelor T.

La modelele de tumori cu melanom de șoarece și carcinom colorectal, modificarea celulelor T CAR pentru supraexprimarea BATF a dus la eliminarea tumorii fără a determina epuizarea celulelor T. Terapia CAR T a funcționat împotriva tumorilor solide.

„BATF și IRF4 cooperează pentru a îmbunătăți celulele T”, spune Seo.

Testele ulterioare au arătat că, deși IRF4 este important, acesta nu trebuie supraexprimat în același grad cu BATF. Pentru un efect maxim, BATF a fost supraexprimat de aproximativ 20 de ori mai mult decât în ​​celulele normale.

Încurajator, unele celule T modificate s-au blocat și au devenit celule T de memorie. Acest lucru este important deoarece epuizarea celulelor T împiedică adesea celulele T să monteze un răspuns puternic de memorie la cancerele recurente.

„Nu am crescut doar capacitatea celulelor T de a lupta împotriva epuizării - am crescut capacitatea celulelor de a lupta împotriva tumorilor”, spune co-autorul studiului Edahí González-Avalos, student absolvent în laboratorul Rao, care a condus analiza bioinformatică pentru proiect.

Hogan crede că supraexprimarea BATF ar putea fi o abordare promițătoare pentru îmbunătățirea terapiilor CAR T și pentru abordarea unor tipuri de cancer greu de tratat, cum ar fi carcinomul ductal pancreatic. Aceste tipuri de cancer sunt cunoscute sub denumirea de „răcire imunologică”, deoarece nu provoacă un răspuns anticancer puternic din sistemul imunitar. Celulele T nu se luptă cu ele în forță.

Alte laboratoare au explorat modalități de a face aceste tumori reci „fierbinți”, astfel încât vor atrage celulele T. Echipa LJI crede că o strategie promițătoare ar combina aceste abordări cu factorii de transcriere care vizează pentru a face celulele T rezistente la epuizare.

"Nu am avea neapărat nevoie de o abordare transgenică pentru a face acest lucru", spune Hogan. „Poate chiar o moleculă orală de medicament ar putea face acest lucru, dacă ați ști ce căi transcripționale doriți să urmați.”

Cercetătorii subliniază că BATF este doar unul dintre mulți factori de transcripție care se pot dovedi importanți de manipulat atunci când contracarează epuizarea celulelor T.

„Vom continua să căutăm răspunsuri”, adaugă González-Avalos.

Detonic