Deficiențe găsite în neuronii derivați de la persoanele cu schizofrenie și mutație genetică

Deficiențe găsite în neuronii derivați de la persoanele cu schizofrenie și mutație genetică

O echipă științifică a demonstrat că eliberarea neurotransmițătorilor în creier este afectată la pacienții cu schizofrenie care au o mutație rară, cu o singură genă, cunoscută ca predispune oamenii la o serie de tulburări ale neurodezvoltării.

În mod semnificativ, rezultatele cercetărilor efectuate pe neuroni umani au validat experimentele anterioare și noi care au constatat aceeași scădere majoră a eliberării neurotransmițătorului și a semnalizării sinaptice în neuronii umani cu inginerie genetică cu aceeași variantă genetică - ștergerea neurexinei 1 (NRXN1). NRXN1 este o genă care codifică proteina la sinapsă, o joncțiune celulară care conectează două celule nervoase pentru a comunica eficient.

Atât cercetarea cu neuroni umani derivați de la om, cât și de ingineri umani, a constatat, de asemenea, o creștere a nivelului de CASK, o proteină de legare a NRXN1, care a fost asociată cu modificări ale expresiei genice.

„Pierderea unei copii a acestei gene neurexină 1 contribuie cumva la etiologia sau mecanismul bolii la acești pacienți cu schizofrenie”, spune neurologul molecular ChangHui Pak, profesor asistent de biochimie și biologie moleculară la Universitatea din Massachusetts Amherst și autor principal al cercetării publicate în Proceedings al Academiei Nationale de Stiinte. „Provoacă un deficit în comunicarea neuronală”.

Pak a adăugat rapid că, deși această mutație monogenică pune oamenii în pericol de schizofrenie, autism, sindrom Tourette și alte tulburări neuropsihiatrice, „la sfârșitul zilei, nu știm ce cauzează schizofrenia. Această variantă ne oferă o perspectivă asupra căilor celulare care ar fi perturbate în rândul persoanelor cu schizofrenie și care ar duce la studiul acestei biologii. ”

Când a condus cea mai mare parte a cercetării, Pak lucra în laboratorul Universității Stanford al Thomas Südhof, un neurolog care a împărtășit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2013 pentru că a contribuit la stabilirea bazelor moleculare pentru chimia creierului, inclusiv eliberarea neurotransmițătorului.

Echipa de cercetare a obținut specimene de celule de la pacienții cu schizofrenie cu o deleție NRXN1 care au donat probe către un biorepozit național pentru studii genetice ale tulburărilor psihiatrice. Pak și colegii au transformat specimenele participanților în celule stem și apoi le-au transformat în neuroni funcționali pentru a studia. „Derulăm aceste celule înapoi, aproape ca o mașină a timpului - cum arătau creierul acestor pacienți de la început”, explică Pak.

Laboratoarele de la Stanford, Universitatea Rutgers și FUJIFILM Cellular Dynamics au fost implicate independent în generarea și analiza neuronilor. Pentru comparație cu neuronii umani, Pak și echipa au creat, de asemenea, neuroni umani din celule stem embrionare, proiectându-i să aibă o copie mai mică a genei NRXN1. Cu neuroni umani proiectați, aceștia au remarcat anterior afectarea neurotransmițătorului și au fost interesați dacă ar avea aceleași descoperiri cu neuronii derivați de pacienți.

„A fost bine să vedem constatarea biologică consecventă că într-adevăr ștergerea neurexinei 1 la acești pacienți de fapt încurcă comunicarea lor sinaptică neuronală și, în al doilea rând, că aceasta este reproductibilă în diferite site-uri, oricine face experimentul”, spune Pak.

În special, cercetătorii nu au văzut aceeași scădere a eliberării neurotransmițătorului și a altor efecte asupra neuronilor de șoareci proiectați cu ștergere analogă NRXN1. Ceea ce sugerează acest lucru este că există o componentă specifică umană a acestui fenotip. Neuronii umani sunt deosebit de vulnerabili la această insultă genetică, în comparație cu alte organisme, adăugând valoarea studierii mutațiilor umane în sistemele celulare umane ”, spune Pak.

Abilitatea de a reproduce rezultatele este cheia dezvoltării medicamentelor care pot trata mai bine schizofrenia. „Totul a fost făcut orbește și în diferite locuri. Am vrut să învățăm nu numai despre biologie, ci și să fim în partea de sus a jocului nostru pentru a asigura rigurozitatea și reproductibilitatea acestor descoperiri ”, spune Pak. „Am arătat câmpului cum se poate face acest lucru.”

Pak și echipa ei continuă acum cercetarea în Pak Lab, susținută de un grant de cinci ani de 2.25 milioane de dolari de la Institutul Național de Sănătate Mentală. Oamenii de știință folosesc cele mai noi metodologii pentru celulele stem și neuroștiințe pentru a explora baza moleculară a disfuncției sinaptice în schizofrenie și alte tulburări neuropsihiatrice.

Detonic