Quando o AIOLOS louco arrasta o IKAROS para baixo: Um sistema patogênico único

Quando o AIOLOS louco arrasta o IKAROS para baixo: um novo mecanismo patogênico

Imunodeficiências primárias, como condição de imunodeficiência mista extrema (SCID), ocorrem quando o sistema imunológico do corpo não funciona adequadamente, resultando em maior vulnerabilidade a diferentes infecções, autoimunidade e também células cancerosas. A maioria deles é adquirida e também tem razões hereditárias ocultas. Na verdade, um grupo da TMDU determinou uma condição única decorrente de uma anomalia em uma proteína saudável chamada AIOLOS, que opera por meio de um sistema patogênico anteriormente não identificado chamado distúrbio heterodimérico.

Os membros da família genética denominados proteínas saudáveis ​​de dedo de zinco IKAROS (IKZFs) estão relacionados ao avanço dos linfócitos, uma espécie de leucócito associado à ação imunológica - sugerindo que anomalias nesses membros da família podem estar associadas à escassez do sistema imunológico do corpo. A maioria dos estudos até agora se concentrou na proteína saudável IKAROS, inscrita na genética IKZF1, embora o sistema subjacente pelo qual as anomalias IKAROS criam a escassez ainda não seja totalmente compreendido. Uma anomalia no AIOLOS - mais um participante dos membros da família IKZF que está inscrito pela genética IKZF3 - também foi atualmente divulgada para criar uma deficiência imunológica genética. Além de não operar apropriadamente, a proteína saudável mutante resultante interrompe o desempenho da proteína saudável IKAROS.

Os cientistas da TMDU descobriram este sistema totalmente novo ao verificar a razão para uma escassez de células B adquiridas anteriormente não descrita observada em uma família de pessoas. Depois de sequenciar cada uma das genéticas codificadoras de proteínas, o grupo concentrou seu estudo em AIOLOS, já que IKAROS é reconhecido como o motivo da escassez de células B. Eles revelaram que o tipo mutante de AIOLOS que existia nesses membros da família não simplesmente deixava de operar, embora se ligasse de forma proativa a várias séries de DNA do que a variação típica da proteína saudável.

Eles aconteceram para fazer uso de uma versão de mouse de computador que nutre anomalias AIOLOS iguais determinadas nas pessoas para definir o sistema patogênico subjacente. AIOLOS e também IKAROS se ligam entre si para desenvolver um 'heterodímero'. O tipo mutante de AIOLOS manteve a capacidade de se ligar a IKAROS, porém depois disso prejudicou a característica típica do IKAROS, e também resultou no heterodímero sendo contratado para as áreas erradas do genoma.

Quando o AIOLOS louco arrasta o IKAROS para baixo: um novo mecanismo patogênico

“Este é um novo mecanismo patogênico que chamamos de interferência heterodimérica”, afirma o escritor principal Motoi Yamashita, “onde uma proteína mutante em um heterodímero sequestra a função da proteína parceira normal”.

O grupo foi depois capaz de salvar vários dos recursos imunológicos na versão do mouse de computador, apagando o nome de domínio de dimerização do AIOLOS mutante.

“O fato de podermos resgatar o fenótipo em nosso modelo de camundongo indica uma abordagem terapêutica potencial”, afirma Tomohiro Morio, escritor idoso. “A deleção do domínio responsável pela ligação de IKAROS na proteína AIOLOS mutante poderia melhorar a imunodeficiência observada nos pacientes.”

A exploração deste novo sistema patogênico, distúrbio heterodimérico, pode ajudar a esclarecer muitos outros procedimentos de doenças, como autoimunidade e também o desenvolvimento de células cancerosas, onde proteínas mutantes saudáveis ​​agem de forma semelhante.