O papel potencial da interação genética e ambiental no transtorno do espectro do autismo

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Pesquisadores da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg demonstraram em um estudo organoide do cérebro que a exposição a um pesticida comum é sinérgica com uma mutação frequente do gene ligada ao autismo.

Os resultados representam uma das evidências mais claras de que fatores genéticos e ambientais podem ser capazes de se combinar para perturbar o neurodesenvolvimento. Os pesquisadores suspeitam que fatores genéticos e ambientais podem contribuir para o aumento da prevalência do transtorno do espectro do autismo, um transtorno do desenvolvimento caracterizado por deficiências da função cognitiva, social e de comunicação.

O uso de organóides cerebrais no estudo também aponta o caminho para uma experimentação mais rápida, menos dispendiosa e mais relevante para o ser humano neste campo, em comparação com os estudos animais tradicionais.

O modelo organoide do cérebro, desenvolvido pelos pesquisadores da Escola Bloomberg, consiste em bolas de células que são diferenciadas de culturas de células-tronco humanas e imitam o cérebro humano em desenvolvimento. Os pesquisadores descobriram no estudo que o clorpirifós, um pesticida comum que supostamente contribui para a neurotoxicidade do desenvolvimento e o risco de autismo, reduz drasticamente os níveis da proteína CHD8 nos organoides. CHD8 é um regulador da atividade genética importante no desenvolvimento do cérebro. Mutações em seu gene, que reduzem a atividade de CHD8, estão entre os mais fortes dos mais de 100 fatores de risco genéticos para autismo que foram identificados até agora.

O estudo, que aparece online em 14 de julho em Environmental Health Perspectives, é o primeiro a mostrar em um modelo humano que um fator de risco ambiental pode amplificar o efeito do fator de risco genético para o autismo.

“Este é um passo à frente para mostrar uma interação entre a genética e o meio ambiente e seu papel potencial para o transtorno do espectro do autismo”, diz a líder do estudo Lena Smirnova, Ph.D., pesquisadora associada do Departamento de Saúde Ambiental e Engenharia da Escola Bloomberg .

Clinicamente raro há 40 anos, o transtorno do espectro do autismo agora ocorre em cerca de XNUMX% dos nascidos vivos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças.

“O aumento nos diagnósticos de autismo nas últimas décadas é difícil de explicar - não poderia ter ocorrido uma mudança genética em toda a população em tão pouco tempo, mas também não fomos capazes de encontrar uma exposição ambiental que explicasse suficientemente isso , ”Diz o co-autor do estudo Thomas Hartung, MD, Ph.D., professor e Doerenkamp-Zbinden Chair do Departamento de Saúde Ambiental e Engenharia da Escola Bloomberg. Hartung também é diretor do Centro de Alternativas para Testes em Animais da Escola Bloomberg. “Para mim, a melhor explicação envolve uma combinação de fatores genéticos e ambientais”, diz Hartung.

Como os fatores ambientais e as suscetibilidades genéticas interagem para aumentar o risco de transtorno do espectro do autismo ainda são desconhecidos, em parte porque essas interações têm sido difíceis de estudar. Os experimentos tradicionais com animais de laboratório são caros e, especialmente para distúrbios envolvendo o cérebro e a cognição, de relevância limitada para os humanos.

Os avanços nos métodos de células-tronco nas últimas décadas permitiram aos pesquisadores usar células da pele humana que podem ser transformadas primeiro em células-tronco e depois em quase qualquer tipo de célula e estudadas em laboratório. Nos últimos anos, os cientistas se expandiram além de simples culturas de células de laboratório para fazer culturas de organóides tridimensionais que melhor representam a complexidade dos órgãos humanos.

Para o estudo, os pesquisadores usaram organóides cerebrais para modelar os efeitos de uma interrupção do gene CHD8 combinada com a exposição ao clorpirifós. Um grupo liderado pelo co-autor Herbert Lachman, MD, professor da Albert Einstein College of Medicine, projetou as células que compõem os organoides para não ter uma das duas cópias normais do gene CHD8. Isso modelou um enfraquecimento substancial, mas menos do que total, da atividade do gene CHD8, semelhante ao observado em pessoas que têm mutações em CHD8 e autismo. Os pesquisadores então examinaram o efeito adicional da exposição ao clorpirifós, que ainda é amplamente utilizado em produtos agrícolas nos Estados Unidos e no exterior.

“As exposições experimentais de alta dose e de curto prazo não refletem a situação da vida real, mas nos dão um ponto de partida para identificar variantes genéticas que podem tornar os indivíduos mais suscetíveis a tóxicos”, diz Smirnova. “Agora podemos explorar como outros genes e substâncias potencialmente tóxicas interagem.”

Os pesquisadores descobriram que os organóides cerebrais com apenas uma cópia do gene CHD8 tinham apenas dois terços do nível normal da proteína CHD8 em suas células, mas que a exposição ao clorpirifos reduziu os níveis de CHD8, transformando uma escassez moderada em grave. A exposição demonstrou claramente como um fator ambiental pode piorar o efeito de um fator genético, provavelmente piorando a progressão da doença e os sintomas.

Como parte de seu estudo, os pesquisadores compilaram uma lista de moléculas no sangue, urina e tecido cerebral que estudos anteriores mostraram ser diferentes em pacientes com espectro autista. Eles descobriram que os níveis de vários desses biomarcadores aparentes de autismo também foram significativamente alterados nos organoides por deficiência de CHD8 ou exposição ao clorpirifós, e ainda mais por ambos.

“Nesse sentido, mostramos que as mudanças nesses organóides refletem as mudanças observadas em pacientes com autismo”, diz Smirnova.

As descobertas, de acordo com os pesquisadores, abrem o caminho para novos estudos de interações gene-ambiente em doenças usando organóides derivados de humanos.

“O uso de modelos tridimensionais, derivados de humanos e semelhantes ao cérebro, como o deste estudo, é uma boa maneira de estudar a interação de fatores genéticos e ambientais no autismo e em outros distúrbios do neurodesenvolvimento”, diz Hartung.