A biologia estrutural oferece o há muito procurado remédio para o problema de resistência natural

A biologia estrutural fornece uma solução há muito procurada para o quebra-cabeça da imunidade inata

Cientistas da UT Southwestern relatam a verificação arquitetônica inicial de que partículas endógenas - ou auto-fabricadas - podem desencadear resistência natural em animais usando um conjunto de proteínas saudáveis ​​de células imunes chamadas de receptor TLR4 / MD -2 complicado. O trabalho tem efeitos variados para descobrir métodos para tratar e talvez também evitar doenças auto-imunes, como a esclerose numerosa e também o distúrbio antifosfolipídeo.

O complexo receptor TLR4 / MD -2 é popular por sua função no feedback do corpo à infecção por germes gram-negativos. Seu dever com a autoimunidade era considerado há muito tempo, embora as evidências claras não o tivessem. O grupo, liderado pelo Prêmio Nobel Bruce Beutler, MD, supervisor do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro (CGHD), reconheceu lipídios chamados sulfatídeos que podem acionar a unidade de detecção de resistência natural TLR4, situada na camada de membrana de uma célula. Sua exploração da genética por trás do receptor TLR4 e também seu dever no feedback inicial do corpo à infecção - resistência natural - resultou em seu Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2011.

Beutler é o escritor equivalente do estudo de pesquisa divulgado hoje no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências que utilizou cristalografia de raios-X para validar exatamente como os sulfatídeos se ligam ao receptor complicado. O escritor principal Lijing Su, Ph D., professor auxiliar de CGHD com uma consultoria adicional em biofísica, realizou a cristalografia de raios-X no Structural Biology Core Facility da UT Southwestern e também no Argonne National Laboratory em Illinois.

“Por muitos anos, a questão de saber se as moléculas endógenas - ou próprias - podem ativar os receptores imunológicos inatos tem sido importante”, afirma Beutler, professor de imunologia e também de medicação interna. “Os cientistas observaram que nossos próprios ácidos nucléicos podem ativar os TLRs 3, 7, 8 e 9, causando inflamação e autoimunidade. Muitos ligantes endógenos para TLR4, a maioria deles proteínas, foram propostos. Este é o primeiro estudo a comprovar a existência de tal ligante TLR4, ou seja, uma molécula que se encaixa no receptor, por estudos estruturais. ”

Os estudos de pesquisa arquitetônica do grupo do mouse de computador TLR4 / MD -2 em complicados com sulfatídeos ofereceram uma verificação completa de como os sulfatídeos se ligam ao lado em forma de U do receptor complicado para ativá-lo. Essa ligação desencadeia caminhos orgânicos que provocam o feedback inflamatório do corpo.

O estudo, que levanta preocupações novas e vitais, consiste em alguns monitoramentos sobre diferenças nos meios que o receptor reage em ratos de computador e também em pessoas. Da mesma forma, levanta novas preocupações sobre como a composição química dos sulfatídeos particulares pode afetar os meios que eles se comunicam com o receptor, dificultando a ativação ou subjugação do feedback imunológico.

"Nosso trabalho demonstra que estes, ou talvez outros lipídios endógenos, podem de fato desencadear a ativação de TLR4", afirma Beutler, incluindo que o TLR4 normalmente funciona como uma unidade de detecção de lipopolissacarídeo (uma partícula de lipídio mais açúcar) - também chamada de endotoxina - que vive em germes gram-negativos. A ligação TLR4-LPS está ligada ao envenenamento do sangue, um problema possivelmente letal no qual o sistema imunológico do corpo entra em aceleração em resposta à infecção.

Su inclui que ela e outros no laboratório Beutler relataram anteriormente que o TLR4 e também seu co-receptor MD-2 podem ser desencadeados por uma pequena partícula artificial chamada neoseptina-3, produzida em parceria com o laboratório de pesquisa de Dale Boger, Ph D ., no The Scripps Research Institute, que não compartilha nenhuma semelhança arquitetônica com o ligante microbiano totalmente natural, LPS.

“Nossa estrutura cristalina de TLR4 / MD-2 de camundongo em complexo com neoseptina-3 revelou que este complexo receptor pode acomodar várias moléculas pequenas em vez de uma molécula grande como LPS,” Su discute. “Esse resultado nos levou a procurar por lipídios naturais que pudessem se ligar e ativar a sinalização de TLR4 / MD-2. Entre os primeiros candidatos estavam as fosfoceramidas, mas não conseguiram ativar o receptor. As características estruturais dos sulfatídeos, e sua grande abundância em alguns tecidos, nos levaram a testá-los, e confirmamos que alguns sulfatídeos realmente ativam o TLR4. ”.

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