Os pesquisadores usam a edição pré-natal em modelo pré-clínico para corrigir doenças de armazenamento lisossomal

bebê

Somando-se ao crescente corpo de literatura que demonstra a viabilidade de corrigir doenças genéticas letais antes do nascimento, os pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) usaram a edição de base de DNA em um modelo de camundongo pré-natal para corrigir uma doença de armazenamento lisossomal conhecida como síndrome de Hurler. Usando um editor de base de adenina entregue em um vetor viral adeno-associado, os pesquisadores corrigiram a mutação de base única responsável pela doença, que começa antes do nascimento e afeta vários órgãos, com potencial de causar morte na infância se não for tratada.

Os resultados foram publicados hoje em Natureza das Comunicações.

"Este estudo mostra que a edição de base pré-natal para a síndrome de Hurler é viável em um modelo de camundongo pré-clínico", disse o autor sênior William H. Peranteau, MD, cirurgião assistente da Divisão de Cirurgia Geral, Torácica e Fetal do CHOP e Adzick-McCausland Distinguished Cadeira de Cirurgia Fetal e Pediátrica. “Além de mostrar o benefício de tratar a doença antes do nascimento, também mostramos alguma correção da doença com a edição de base após o nascimento, destacando a promessa de edição de base pré e pós-natal para a síndrome de Hurler.”

A síndrome de Hurler, também conhecida como Mucopolissacaridose Tipo I (MPS-IH), é uma doença de armazenamento lisossomal que afeta aproximadamente 1 em 100,000 bebês no mundo ocidental e é comumente causada por uma única mutação de base de DNA, onde uma adenina está presente em vez de um guanina. Por volta dos 6 meses de idade, as crianças podem apresentar inchaço do fígado e baço, hérnias da parede abdominal, anormalidades musculoesqueléticas, degeneração retinal e neurocognitiva e doença cardíaca. Se não forem tratados, os pacientes podem morrer de complicações cardiorrespiratórias por volta dos 5 a 10 anos de idade. Mesmo com o tratamento, os pacientes apresentam complicações, pois as terapias atuais têm eficácia limitada, especialmente com início tardio.

Como a patologia da doença começa antes do nascimento, a equipe de pesquisa viu a síndrome como uma candidata ao tratamento pré-natal. Com esse objetivo, os pesquisadores usaram a edição de base CRISPR, que requer apenas uma quebra de DNA de fita única e é considerada mais eficiente e segura do que outras abordagens de edição, para converter a adenina mutada em guanina no modelo de camundongo de MPS-IH.

Os pesquisadores usaram um vetor viral do vírus adeno-associado sorotipo 9 (AAV9) para fornecer o editor básico a um modelo de camundongo fetal. Eles mostraram que camundongos tratados no pré-natal demonstraram aumento da sobrevida e melhora de doenças metabólicas, esqueléticas e cardíacas. Digno de nota, os pesquisadores observaram células corrigidas não apenas no fígado, mas também no coração, demonstrando que o tratamento foi eficaz em vários órgãos.

Para avaliar a viabilidade do tratamento após o nascimento, os pesquisadores testaram a abordagem em camundongos MPS-IH de 10 semanas de idade e observaram edição eficiente no alvo no coração e no fígado, que também foi associada à melhora cardíaca. Enquanto os modelos de controle com a doença experimentaram declínio cardíaco entre 4 e 6 meses, às vezes resultando em morte, os camundongos tratados após o nascimento demonstraram doença cardíaca aos 4 meses, mas a progressão diminuiu entre 4 e 6 meses de idade. Semelhante aos camundongos tratados pré-natal, nenhum dos camundongos tratados após o nascimento morreu no ponto final do estudo.

“Dado o início pré-natal da doença, o potencial para diagnóstico pré-natal não invasivo e a natureza progressiva e mórbida da doença, a síndrome de Hurler e outras doenças de armazenamento lisossomal representam alvos atraentes para o tratamento antes do nascimento”, disse Peranteau. “Embora a segurança dessas abordagens para mães e fetos ainda precise ser rigorosamente caracterizada antes da tradução clínica, este estudo de prova de conceito oferece esperança para doenças genéticas com tratamentos pós-natais limitados.”