Pesquisadores descobrem componente imunológico para doença neurodegenerativa rara

Pesquisadores descobrem componente imunológico para doença neurodegenerativa rara

Pesquisadores da UT Southwestern identificaram uma proteína imune ligada à rara condição neurodegenerativa conhecida como doença de Niemann-Pick tipo C. A descoberta, feita em modelos de camundongos e publicada online em natureza, poderia oferecer um novo alvo terapêutico poderoso para a doença de Niemann-Pick tipo C, uma condição identificada há mais de um século, mas que ainda carece de tratamentos eficazes.

“A doença de Niemann-Pick nunca foi considerada um distúrbio imunológico”, diz a líder do estudo Nan Yan, Ph.D., professora associada de imunologia e microbiologia. “Essas descobertas colocam tudo sob uma nova luz.”

A doença de Niemann-Pick tipo C, que afeta cerca de 1 em cada 150,000 pessoas em todo o mundo, há muito é considerada uma doença do metabolismo e distribuição do colesterol, um tópico bem estudado na UT Southwestern, onde os membros do corpo docente Michael Brown, MD e Joseph Goldstein, MD, ganhou o Prêmio Nobel em 1985 por sua descoberta de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL), o que levou ao desenvolvimento de drogas estatinas.

Quando o gene Npc1 sofre mutação, o colesterol não é enviado para onde é necessário nas células, causando o declínio progressivo das habilidades motoras e intelectuais que caracterizam Niemann-Pick. O laboratório de Yan, que não estuda o metabolismo do colesterol, fez sua descoberta por acaso enquanto pesquisava uma proteína imunológica conhecida como STING, abreviação de estimulador dos genes do interferon.

O STING é uma parte crítica da defesa do corpo contra os vírus, normalmente contando com outra proteína conhecida como GMP-AMP sintase cíclica (cGAS) para detectar o DNA e ativar os genes do sistema imunológico para combater os invasores virais. A enzima cGAS foi identificada na UT Southwestern.

O STING viaja para diferentes organelas para realizar várias tarefas antes de terminar nos lisossomos, que servem como depósitos de lixo celular. O descarte de STING é crítico para uma resposta imunológica apropriada, explica Yan; pesquisas de seu laboratório e de outros mostraram que, quando o STING não é descartado adequadamente, ele continua a sinalizar as células do sistema imunológico, levando a uma variedade de doenças autoimunes.

Para determinar quais proteínas interagem com o STING conforme ele viaja através das células, Yan e seus colegas usaram uma técnica chamada rotulagem de proximidade, que faz com que outras proteínas em torno de uma proteína de interesse brilhem. Depois de analisar seus dados, a equipe de Yan ficou surpresa ao descobrir que o STING interage com uma proteína que está localizada na superfície dos lisossomos e é produzida pelo gene Npc1.

Como a STING nunca foi implicada na doença de Niemann-Pick tipo C, Yan e sua equipe investigaram se ela poderia ter alguma função. Os pesquisadores removeram o gene para STING de camundongos nos quais o gene Npc1 também havia sido excluído. A exclusão de Npc1 normalmente causa problemas progressivos na função motora, mas os animais com os genes Npc1 e Sting excluídos permaneceram saudáveis.

Outras pesquisas sugeriram que a proteína produzida por Npc1 tem um local de ligação para STING que permite que ela entre nos lisossomos para descarte. Quando a proteína produzida por Npc1 está faltando, STING permanece nas células, propagando a doença de Niemann-Pick tipo C. Quando Yan e seus colegas analisaram células de pacientes humanos com doença de Niemann-Pick tipo C, eles descobriram que vários genes imunoestimulantes estavam hiperativos, como seria de esperar se o descarte do STING estivesse com defeito.

Além disso, Yan descobriu que a sinalização STING é ativada independentemente de cGAS na doença de Niemann-Pick. Isso expande a biologia da STING além de seu papel convencional na defesa do hospedeiro contra infecções.

Yan diz que seu laboratório e outros estão investigando o uso de drogas experimentais que inibem o STING para tratar várias doenças autoimunes. Estes compostos também podem ser úteis para a doença de Niemann-Pick tipo C.

“Se pudermos demonstrar que esses compostos são eficazes em nossos modelos animais”, diz Yan, “podemos ser capazes de oferecer uma terapia eficaz para pacientes com a doença de Niemann-Pick”.

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