Novos insights notáveis ​​sobre a patologia da síndrome de Usher

Novos insights notáveis ​​sobre a patologia da síndrome de Usher

A Síndrome de Usher Humana (USH) é a forma mais comum de surdez-cegueira hereditária. As pessoas que sofrem de surdez podem ser surdas desde o nascimento, sofrer de distúrbios de equilíbrio e, eventualmente, perder a visão à medida que a doença progride. Há cerca de 25 anos, o grupo de pesquisa liderado pelo professor Uwe Wolfrum do Instituto de Fisiologia Molecular da Universidade Johannes Gutenberg de Mainz (JGU) vem conduzindo pesquisas sobre a síndrome de Usher. Trabalhando em cooperação com o grupo liderado pelo Professor Reinhard Lührmann no Instituto Max Planck de Química Biofísica em Göttingen, sua equipe agora identificou um novo patomecanismo que leva à síndrome de Usher.

Eles descobriram que a proteína SANS do tipo 1G da síndrome de Usher desempenha um papel crucial na regulação do processo de splicing. Além disso, os pesquisadores conseguiram demonstrar que defeitos na proteína SANS podem levar a erros no splicing de genes relacionados à síndrome de Usher, que podem provocar a doença.

“Nosso objetivo é elucidar a base molecular que leva à degeneração das células fotorreceptoras sensíveis à luz no olho em casos de síndrome de Usher”, disse o professor Uwe Wolfrum. Para quem sofre de USH, os implantes de cóclea podem ser usados ​​para compensar a perda auditiva. No entanto, atualmente não existem tratamentos para a cegueira associada. A investigação atual está se concentrando em uma das proteínas da síndrome de Usher, a proteína USH1G, conhecida como SANS. Pesquisas anteriores realizadas pela equipe de Wolfrum estabeleceram que o SANS atua como uma proteína-esqueleto. SANS tem vários domínios aos quais outras proteínas podem se encaixar, garantindo assim a função celular correta. Mutações no gene USH1G / SANS levam ao mau funcionamento das células ciliadas auditivas e vestibulares do ouvido interno e das células fotorreceptoras da retina, responsáveis ​​pelos defeitos sensoriais experimentados pelos pacientes com síndrome de Usher.

Ainda não está claro como o SANS contribui para os processos patogênicos do olho. Codificada pelo gene USH1G, a proteína é expressa nos fotorreceptores das células da retina e da glia. “Até agora, pensamos no SANS simplesmente como uma molécula de suporte que participa dos processos de transporte no citoplasma associados às extensões ciliares”, disse Wolfrum. “Mas recentemente, Adem Yildirim em seu Ph.D. tese realizada no International Ph.D. Program (IPP) em Mainz descobriu que SANS interage com fatores de splicing para regular o splicing pré-mRNA. ”

Novos insights notáveis ​​sobre a patologia da síndrome de Usher

SANS regula o splicing de pré-mRNA

O splicing é um processo importante no caminho do gene codificador para a biossíntese de proteínas. O que acontece durante o splicing é que os íntrons não codificantes são removidos do pré-mRNA inicialmente transcrito ou, no caso do splicing alternativo, os exons que não são necessários para a variante de proteína subsequente são excluídos. O mRNA resultante é então usado para a biossíntese de proteínas. O processo de splicing é catalisado no núcleo pelo spliceossomo, uma máquina molecular dinâmica e altamente complexa que é sucessivamente montada durante o processo de splicing a partir de vários subcomplexos de proteínas e componentes de RNA.

“Ficamos surpresos com nossa descoberta de que SANS não é apenas um componente do transporte para os cílios na superfície da célula, mas também ativo no núcleo e pode modular o processo de splicing lá também”, disse Wolfrum, referindo-se aos resultados publicados em Pesquisa de ácidos nucléicos. No núcleo da célula, o SANS é responsável pela transferência de complexos tri-snRNP, ou componentes de subcomplexos de spliceossomos, dos corpos de Cajal, uma espécie de linha de montagem molecular, para as chamadas manchas nucleares. Neste compartimento, os complexos tri-snRNP se ligam ao conjunto do spliceossomo para ativá-lo posteriormente. É provável que o SANS também esteja envolvido na reciclagem dos componentes tri-snRNP de volta aos corpos de Cajal.

A ausência de SANS e também de mutações patogênicas do gene USH1G / SANS impedem que o spliceossomo seja montado corretamente e ativado sequencialmente. Isso, por sua vez, suprime o splicing correto de outros genes relacionados à síndrome de Usher, levando à sua disfunção e, portanto, ao desenvolvimento do distúrbio. “Assim, fornecemos a primeira evidência de que a desregulação do splicing pode participar da fisiopatologia da síndrome de Usher”, é como os autores resumem seus resultados em seu artigo. E o professor Uwe Wolfrum acrescentou: “Além das novas descobertas relacionadas ao mecanismo de splicing, também identificamos novos aspectos que pretendemos investigar no que diz respeito ao desenvolvimento de conceitos para o tratamento e terapia da síndrome de Usher no futuro.”

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