Uma nova pesquisa pode evitar que as células T que lutam contra o câncer queimem antes que o trabalho seja concluído

Preparando células T para o longo prazo

Lutar contra um tumor é uma maratona, não uma corrida. Para as células T que lutam contra o câncer, a corrida às vezes é muito longa e as células T param de lutar. Os pesquisadores até têm um nome para esse fenômeno: exaustão de células T.

Numa nova Nature Immunology No estudo, os pesquisadores do Instituto La Jolla de Imunologia (LJI) relatam que as células T podem ser modificadas para limpar tumores sem sucumbir à exaustão das células T.

“A ideia é dar às células um pouco de armadura contra o programa de exaustão”, diz o professor Patrick Hogan, da LJI. “As células podem entrar no tumor para fazer seu trabalho e, então, podem permanecer como células de memória”.

Esta pesquisa se baseia em uma colaboração de décadas entre Hogan e a Professora Anjana Rao, Ph.D. do LJI. Seu trabalho mostrou o papel fundamental das proteínas chamadas fatores de transcrição na via celular que desencadeia a exaustão das células T.

Este trabalho é importante porque a exaustão das células T continua a atormentar até mesmo as imunoterapias contra o câncer mais avançadas.

Com as terapias CAR T, por exemplo, os pesquisadores pegam células T de um paciente com câncer e as “armam” alterando a expressão de genes que ajudam na luta contra o câncer. Os pesquisadores fazem mais dessas células T especiais, que então voltam para o paciente. As terapias CAR T são diferentes das imunoterapias, que visam ativar a população de células T existente do paciente.

Com ambas as abordagens, a exaustão de células T eleva sua cabeça feia. “Muitas pessoas tentaram usar as terapias CAR T para matar tumores sólidos, mas foi impossível porque as células T se exauriram”, diz o co-autor do estudo Hyungseok Seo, Ph.D., ex-pós-doutorado no Laboratório Rao que atualmente trabalha na Novartis.

O novo estudo aborda esse problema, dando às células T a capacidade de lutar contra a exaustão.

Para conseguir isso, os pesquisadores rastrearam células T para descobrir quais fatores de transcrição poderiam impulsionar o programa "efetor" de uma célula T, um passo importante na preparação de células T para matar células cancerosas.

Este processo de triagem levou os pesquisadores ao BATF, um fator de transcrição que eles descobriram cooperar com outro fator de transcrição chamado IRF4 para combater o programa de exaustão de células T.

Em modelos de tumor de melanoma de camundongo e carcinoma colorretal, a alteração das células T CAR para também superexpressar BATF levou à eliminação do tumor sem levar à exaustão das células T. A terapia CAR T funcionou contra tumores sólidos.

“BATF e IRF4 estão cooperando para tornar as células T melhores”, diz Seo.

Testes adicionais mostraram que, embora IRF4 seja importante, não deve ser superexpressado no mesmo grau que BATF. Para efeito máximo, o BATF foi superexpresso cerca de 20 vezes mais do que em células normais.

De forma encorajadora, algumas células T alteradas também permaneceram e se tornaram células T de memória. Isso é importante porque a exaustão das células T frequentemente impede que as células T montem uma forte resposta de memória aos cânceres recorrentes.

“Não apenas aumentamos a capacidade das células T de combater a exaustão - aumentamos a capacidade das células de combater tumores”, diz o co-autor do estudo Edahí González-Avalos, um estudante graduado do Laboratório Rao que liderou a análise bioinformática para o projeto.

Hogan acredita que a superexpressão de BATF pode ser uma abordagem promissora para melhorar as terapias CAR T e para combater alguns tipos de câncer difíceis de tratar, como o carcinoma ductal pancreático. Esses tipos de câncer são conhecidos como “imunologicamente frios” porque não desencadeiam uma forte resposta anticâncer do sistema imunológico. As células T não as combatem com força.

Outros laboratórios têm explorado maneiras de tornar esses tumores frios “quentes”, para que atraiam células T. A equipe da LJI acredita que uma estratégia promissora combinaria essas abordagens com a segmentação de fatores de transcrição para tornar as células T à prova de exaustão.

“Não precisaríamos necessariamente de uma abordagem transgênica para fazer isso”, diz Hogan. “Talvez até mesmo uma molécula de droga oral pudesse fazer isso, se você soubesse quais vias de transcrição você gostaria de seguir.”

Os pesquisadores enfatizam que o BATF é apenas um dos muitos fatores de transcrição que podem ser importantes para manipular ao combater a exaustão de células T.

“Continuaremos procurando respostas”, acrescenta González-Avalos.

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