Deficiências encontradas em neurônios derivados de pessoas com esquizofrenia e mutação genética

Deficiências encontradas em neurônios derivados de pessoas com esquizofrenia e mutação genética

Uma equipe científica mostrou que a liberação de neurotransmissores no cérebro é prejudicada em pacientes com esquizofrenia que têm uma mutação rara de um único gene conhecida por predispor as pessoas a uma série de distúrbios do neurodesenvolvimento.

Significativamente, os resultados da pesquisa com neurônios derivados de humanos validaram experimentos anteriores e novos que encontraram a mesma diminuição importante na liberação de neurotransmissores e na sinalização sináptica em neurônios humanos geneticamente modificados com a mesma variante genética - a deleção de neurexina 1 (NRXN1). NRXN1 é um gene codificador de proteína na sinapse, uma junção celular que conecta duas células nervosas para se comunicarem de forma eficiente.

Tanto a pesquisa com neurônios derivados de humanos quanto com neurônios humanos modificados também encontraram um aumento nos níveis de CASK, uma proteína de ligação a NRXN1, que foram associados a mudanças na expressão gênica.

“A perda de uma cópia desse gene da neurexina 1 contribui de alguma forma para a etiologia ou o mecanismo da doença nesses pacientes com esquizofrenia”, diz o neurocientista molecular ChangHui Pak, professor assistente de bioquímica e biologia molecular da Universidade de Massachusetts Amherst e principal autor da pesquisa publicada no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências. “Isso causa um déficit na comunicação neural.”

Pak é rápido em acrescentar que embora essa mutação de um único gene coloque as pessoas em risco de esquizofrenia, autismo, síndrome de Tourette e outros distúrbios neuropsiquiátricos, “no final do dia, não sabemos o que causa a esquizofrenia. Esta variante nos dá uma visão sobre quais vias celulares seriam perturbadas entre pessoas com esquizofrenia e uma pista para estudar essa biologia. ”

Quando ela conduziu a maior parte da pesquisa, Pak estava trabalhando no laboratório da Universidade de Stanford de Thomas Südhof, um neurocientista que dividiu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2013 por ajudar a estabelecer a base molecular para a química do cérebro, incluindo a liberação de neurotransmissores.

A equipe de pesquisa obteve amostras de células de pacientes com esquizofrenia com uma deleção NRXN1 que doaram amostras para um biorrepositório nacional para estudos genéticos de transtornos psiquiátricos. Pak e seus colegas converteram as amostras dos participantes em células-tronco e depois as transformaram em neurônios funcionais para estudo. “Estamos retrocedendo essas células, quase como uma máquina do tempo - como eram os cérebros desses pacientes no início,” explica Pak.

Os laboratórios de Stanford, Rutgers University e FUJIFILM Cellular Dynamics estiveram envolvidos de forma independente na geração e análise de neurônios. Para comparação com os neurônios derivados de humanos, Pak e equipe também criaram neurônios humanos a partir de células-tronco embrionárias, projetando-os para ter uma cópia a menos do gene NRXN1. Com neurônios humanos projetados, eles haviam notado anteriormente o comprometimento do neurotransmissor e estavam interessados ​​em saber se teriam as mesmas descobertas com neurônios derivados de pacientes.

“Foi bom ver o achado biológico consistente de que de fato a deleção de neurexina 1 nesses pacientes realmente atrapalha sua comunicação sináptica neuronal e, em segundo lugar, que isso é reproduzível em diferentes locais de quem quer que faça o experimento”, diz Pak.

Notavelmente, os pesquisadores não viram a mesma diminuição na liberação de neurotransmissores e outros efeitos em neurônios de camundongos projetados com deleção de NRXN1 análoga. “O que isso sugere é que há um componente humano específico para esse fenótipo. Os neurônios humanos são particularmente vulneráveis ​​a esse insulto genético, em comparação com outros organismos, agregando valor ao estudo de mutações humanas em sistemas celulares humanos ”, diz Pak.

Ser capaz de reproduzir os resultados é a chave para o desenvolvimento de medicamentos que podem tratar melhor a esquizofrenia. “Tudo foi feito às cegas e em locais diferentes. Queríamos não apenas aprender sobre a biologia, mas também estar no topo de nosso jogo para garantir o rigor e a reprodutibilidade dessas descobertas ”, diz Pak. “Mostramos ao campo como isso pode ser feito.”

Pak e sua equipe estão agora dando continuidade à pesquisa no Pak Lab, apoiado por uma doação de US $ 2.25 milhões de cinco anos do National Institute of Mental Health. Os cientistas estão usando as mais recentes metodologias de células-tronco e neurociências para explorar a base molecular da disfunção sináptica na esquizofrenia e em outros distúrbios neuropsiquiátricos.