A leucemia em crianças com síndrome de Down pode ser prevenida?

síndrome de Down

Pela primeira vez, os cientistas da Princesa Margaret definiram onde e como a leucemia começa e se estabelece em bebês com síndrome de Down em versões pré-clínicas, abrindo caminho para possivelmente evitar essas células cancerosas no futuro.

Crianças com síndrome de Down têm, na verdade, um risco 150 vezes maior de desenvolver leucemia mielóide nos primeiros 5 anos de vida. No entanto, o dispositivo pelo qual a duplicata adicionada do cromossomo 21 tende à leucemia permanece vago.

A síndrome de Down é uma doença congênita causada por um erro arbitrário na divisão celular no desenvolvimento humano inicial que resulta em uma duplicata adicional do cromossomo 21. Essa duplicata adicionada é o que cria as modificações em desenvolvimento, bem como os atributos físicos ligados à síndrome, consistindo da propensão à leucemia.

No entanto, o tipo específico de célula sanguínea em que a leucemia começa no desenvolvimento fetal, junto com as alterações hereditárias que criam essa célula para acabar sendo pré-leucêmica, na verdade evitou os cientistas anteriormente. Além disso, as anomalias extras que precisam se desenvolver na juventude para transformar a pré-leucemia diretamente em leucemia intensa não foram identificadas.

A pesquisa, bem como os resultados do desenvolvimento inicial da leucemia na síndrome de Down do laboratório de pesquisa da Princesa Margaret, o cientista sênior, Dr. John Dick, são lançados em Ciência, 9 de julho de 2021. Outro pós-doutorado Dr. Elvin Wagenblast é o primeiro escritor, e o cientista afiliado Dr. Eric Lechman é co-escritor sênior, junto com o Dr. Dick.

“Toda uma sequência de eventos celulares já aconteceu antes de uma pessoa ser diagnosticada com a doença”, comenta o Dr. Dick. “Você não pode dizer naquele ponto qual sequência de eventos aconteceu primeiro, você apenas sabe que já aconteceu.

“Pela primeira vez, nossa versão está nos fornecendo uma compreensão direta do procedimento de leucemia humana. Em última análise, podemos ser capazes de interromper o intenso problema de saúde, tratando-o em seu estágio inicial, quando é pré-leucêmico, para interromper seu desenvolvimento para completar a leucemia expandida. ”

Usando um modelo pré-clínico que inclui células humanas da síndrome de Down de um biobanco de tecido humano, juntamente com um método CRISPR / Cas9 aprimorado para alteração genética em células-tronco do sangue humano que foi desenvolvido pelos drs. Wagenblast e Lechman na Princesa Margaret, a equipe começou a traçar as etapas envolvidas na evolução desta leucemia específica.

A pré-leucemia transitória é uma condição única que ocorre frequentemente em recém-nascidos com síndrome de Down, que pode desaparecer espontaneamente em alguns dias ou meses após o nascimento, ou se transformar em leucemia mielóide aguda em quatro anos, adquirindo mutações adicionais em alguns indivíduos.

O que drs. Wagenblast, Lechman e Dick revelaram neste trabalho os distintos eventos celulares e genéticos relacionados à pré-leucemia transitória, desde seu início no feto até a progressão para leucemia na infância.

Especificamente, a equipe foi capaz de testar uma variedade de tipos de células sanguíneas e apontar que a pré-leucemia transitória se origina apenas de células-tronco hematopoéticas de longo prazo (HSCs), com a mutação GATA1, já no segundo trimestre de um feto com síndrome de Down. A pré-leucemia não começa em HSCs de amostras que não sejam da síndrome de Down.

Apenas os HSCs são capazes de regenerar todo o sistema sanguíneo e manter a produção a longo prazo devido à sua capacidade contínua única de auto-renovação. Em um quadro mais amplo, o fato de que a origem celular da leucemia pediátrica é limitada a apenas HSCs de longo prazo pode ter implicações para outros tipos de leucemias infantis além da síndrome de Down.

A leucemia aguda acontece apenas depois que as duas primeiras mutações - a cópia extra do cromossomo 21 e a mutação GATA1 - estão no lugar e "codificaram" a progênie ou descendentes a jusante das HSCs alteradas de longo prazo para adquirir mais mutações que levam a uma transformação completa leucemia aguda, explica o Dr. Lechman.

“De fato, produzimos uma condição humana em uma versão pré-clínica, demonstrando como as células-tronco geneticamente modificadas, além das células-tronco normais do sangue humano, agem nela, bem como prosperamos na recriação das ações precisas e dinâmicas de exatamente como a leucemia se estabelece , ”Diz o Dr. Dick. “Atualmente, temos muitas ideias sobre as irregularidades hereditárias que essas anomalias estão causando quando criam leucemia.”

A equipe também identificou o CD117 / KIT como um marcador de superfície celular protéico único nas células-tronco causadoras de doenças alteradas que fazem com que as células proliferem. No modelo e ambiente pré-clínico, os pesquisadores foram capazes de direcionar e eliminar células-tronco pré-leucêmicas usando inibidores CD117 / KIT de moléculas pequenas para prevenir sua progressão para leucemia aguda.

Os pesquisadores observam que esta estratégia preventiva pode ser usada potencialmente em recém-nascidos com síndrome de Down e até mesmo expandida para outras leucemias infantis que são conhecidas por serem iniciadas durante o desenvolvimento fetal.

“A relevância científica de ter a capacidade de direcionar feridas pré-cancerosas, bem como proteger contra o desenvolvimento de células cancerosas é extensa”, diz o Dr. Dick, “isso certamente mudaria a área de células cancerosas pediátricas”.

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