Potencjalna rola interakcji genetycznych i środowiskowych w zaburzeniach ze spektrum autyzmu

autyzm

Naukowcy z Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health wykazali w badaniu organoidów mózgu, że narażenie na pospolity pestycyd łączy się z częstą mutacją genu związaną z autyzmem.

Wyniki stanowią jeden z najbardziej wyraźnych dowodów na to, że czynniki genetyczne i środowiskowe mogą być w stanie łączyć się, aby zakłócić rozwój układu nerwowego. Naukowcy podejrzewają, że czynniki genetyczne i środowiskowe mogą przyczyniać się do zwiększonej częstości występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu, zaburzenia rozwojowego charakteryzującego się zaburzeniami funkcji poznawczych, społecznych i komunikacyjnych.

Wykorzystanie organoidów mózgowych w badaniu wskazuje również drogę do szybszych, tańszych i bardziej istotnych dla człowieka eksperymentów w tej dziedzinie w porównaniu z tradycyjnymi badaniami na zwierzętach.

Model organoidalny mózgu, opracowany przez naukowców z Bloomberg School, składa się z kulek komórek, które różnią się od ludzkich kultur komórek macierzystych i naśladują rozwijający się ludzki mózg. Naukowcy odkryli w badaniu, że chloropiryfos, powszechny pestycyd, który rzekomo przyczynia się do neurotoksyczności rozwojowej i ryzyka autyzmu, radykalnie obniża poziom białka CHD8 w organoidach. CHD8 to regulator aktywności genów ważny w rozwoju mózgu. Mutacje w jego genie, które zmniejszają aktywność CHD8, należą do najsilniejszych spośród ponad 100 genetycznych czynników ryzyka autyzmu, jakie do tej pory zidentyfikowano.

Badanie, które ukazuje się w Internecie 14 lipca in Environmental Health Perspectives, jest pierwszym, który pokazuje na modelu ludzkim, że środowiskowy czynnik ryzyka może wzmocnić wpływ genetycznego czynnika ryzyka na autyzm.

„Jest to krok naprzód w ukazaniu zależności między genetyką a środowiskiem oraz jej potencjalnej roli w zaburzeniach ze spektrum autyzmu” – mówi kierownik badań dr Lena Smirnova, pracownik naukowy w Departamencie Zdrowia i Inżynierii Środowiska w Bloomberg School .

Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom, rzadkie klinicznie jeszcze 40 lat temu, zaburzenia ze spektrum autyzmu występują obecnie w około dwóch procentach żywych urodzeń.

„Wzrost diagnoz autyzmu w ostatnich dziesięcioleciach jest trudny do wytłumaczenia – nie mogło dojść do zmiany genetycznej w całej populacji w tak krótkim czasie, ale nie byliśmy również w stanie znaleźć ekspozycji środowiskowej, która w wystarczającym stopniu ją wyjaśnia. ”, mówi współautor badania, dr n. med. Thomas Hartung, profesor i kierownik Katedry Doerenkamp-Zbinden na Wydziale Zdrowia i Inżynierii Środowiska Bloomberg School. Hartung jest także dyrektorem Centrum Alternatyw dla Testów na Zwierzętach w Bloomberg School. „Dla mnie najlepszym wyjaśnieniem jest połączenie czynników genetycznych i środowiskowych” — mówi Hartung.

W jaki sposób czynniki środowiskowe i podatność genetyczna wchodzą w interakcje w celu zwiększenia ryzyka wystąpienia zaburzeń ze spektrum autyzmu, pozostaje w większości nieznane, po części dlatego, że interakcje te były trudne do zbadania. Tradycyjne eksperymenty na zwierzętach laboratoryjnych są drogie i, zwłaszcza w przypadku zaburzeń dotyczących mózgu i funkcji poznawczych, mają ograniczone znaczenie dla ludzi.

Postępy w metodach komórek macierzystych w ostatnich dziesięcioleciach umożliwiły naukowcom wykorzystanie ludzkich komórek skóry, które można najpierw przekształcić w komórki macierzyste, a następnie w niemal dowolny typ komórek i badać w laboratorium. W ostatnich latach naukowcy wyszli poza proste hodowle komórkowe w laboratorium, aby stworzyć kultury trójwymiarowych organoidów, które lepiej odzwierciedlają złożoność ludzkich narządów.

W swoich badaniach naukowcy wykorzystali organoidy mózgu do modelowania skutków zakłócenia genu CHD8 w połączeniu z narażeniem na chloropiryfos. Grupa kierowana przez współautora Herberta Lachmana, profesora z Albert Einstein College of Medicine, zaprojektowała komórki tworzące organoidy tak, aby brakowało jednej z dwóch normalnych kopii genu CHD8. To modelowało znaczne, ale niecałkowite osłabienie aktywności genu CHD8, podobne do obserwowanego u osób z mutacją CHD8 i autyzmem. Naukowcy zbadali następnie dodatkowy wpływ narażenia na chloropiryfos, który jest nadal szeroko stosowany w produkcji rolnej w USA i za granicą.

„Wysokie, krótkoterminowe ekspozycje eksperymentalne nie odzwierciedlają rzeczywistej sytuacji, ale dają nam punkt wyjścia do identyfikacji wariantów genetycznych, które mogą sprawić, że osoby będą bardziej podatne na toksyny” – mówi Smirnova. „Teraz możemy zbadać interakcje między innymi genami i potencjalnie toksycznymi substancjami”.

Naukowcy odkryli, że organoidy mózgu z tylko jedną kopią genu CHD8 miały tylko dwie trzecie normalnego poziomu białka CHD8 w swoich komórkach, ale ekspozycja na chloropiryfos spowodowała znacznie niższy poziom CHD8, zamieniając umiarkowany niedobór w poważny. Ekspozycja wyraźnie pokazała, w jaki sposób czynnik środowiskowy może pogorszyć działanie czynnika genetycznego, prawdopodobnie pogarszając progresję choroby i objawy.

W ramach swoich badań naukowcy sporządzili listę cząsteczek we krwi, moczu i tkance mózgowej, które, jak wykazały wcześniejsze badania, różnią się u pacjentów ze spektrum autyzmu. Odkryli, że poziomy kilku z tych widocznych biomarkerów autyzmu były również znacząco zmienione w organoidach przez niedobór CHD8 lub ekspozycję na chloropiryfos, a także przez oba.

„W tym sensie wykazaliśmy, że zmiany w tych organoidach odzwierciedlają zmiany obserwowane u pacjentów z autyzmem” – mówi Smirnova.

Według naukowców odkrycia torują drogę do dalszych badań interakcji gen-środowisko w chorobach z wykorzystaniem organoidów pochodzenia ludzkiego.

„Wykorzystanie trójwymiarowych, pochodzących od człowieka, podobnych do mózgu modeli, takich jak ten w tym badaniu, jest dobrym sposobem na zbadanie wzajemnego oddziaływania czynników genetycznych i środowiskowych w autyzmie i innych zaburzeniach neurorozwojowych” – mówi Hartung.