Naukowcy wykorzystują edycję prenatalną w modelu przedklinicznym, aby skorygować chorobę spichrzania lizosomalnego

kochanie

Dodając do rosnącej liczby literatury, która wykazuje możliwość skorygowania śmiertelnych chorób genetycznych przed urodzeniem, naukowcy ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (CHOP) wykorzystali edycję bazy DNA w prenatalnym modelu myszy, aby skorygować chorobę spichrzania lizosomalnego znaną jako zespół Hurlera. Korzystając z edytora zasad adeninowych dostarczanego w wektorze wirusowym związanym z adenowirusami, naukowcy skorygowali pojedynczą mutację zasad odpowiedzialną za stan, który rozpoczyna się przed urodzeniem i wpływa na wiele narządów, z możliwością spowodowania śmierci w dzieciństwie, jeśli nie jest leczone.

Wyniki zostały opublikowane w dniu dzisiejszym w Nature Communications.

„Badanie to pokazuje, że prenatalna edycja podstawy dla zespołu Hurlera jest możliwa w przedklinicznym modelu myszy” – powiedział starszy autor William H. Peranteau, MD, chirurg prowadzący w Oddziale Chirurgii Ogólnej, Klatki Piersiowej i Płodu w CHOP i Adzick-McCausland Distinguished Katedra Chirurgii Płodowej i Dziecięcej. „Oprócz wykazania korzyści z leczenia choroby przed urodzeniem, pokazaliśmy również pewną korektę choroby poprzez edycję bazy po urodzeniu, podkreślając obietnicę zarówno przed-, jak i poporodowej edycji bazy dla zespołu Hurlera”.

Zespół Hurlera, znany również jako Mukopolisacharydoza Typu I (MPS-IH), to choroba spichrzeniowa lizosomalna, która dotyka około 1 na 100,000 6 dzieci w świecie zachodnim i jest często powodowana przez pojedynczą mutację zasad DNA, w której zamiast adeniny występuje adenina. guanina. W wieku 5 miesięcy u dzieci może wystąpić obrzęk wątroby i śledziony, przepukliny ściany brzucha, zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, zwyrodnienie siatkówki i neurokognitywne oraz choroby serca. Nieleczeni pacjenci mogą umrzeć z powodu powikłań sercowo-oddechowych w wieku od 10 do XNUMX lat. Nawet podczas leczenia pacjenci doświadczają powikłań, ponieważ obecne terapie mają ograniczoną skuteczność, zwłaszcza przy opóźnionym rozpoczęciu.

Ponieważ patologia choroby zaczyna się przed urodzeniem, zespół badawczy uznał zespół za kandydata do leczenia prenatalnego. W tym celu naukowcy zastosowali edycję zasad CRISPR, która wymaga tylko jednoniciowego pęknięcia DNA i jest uważana za bardziej wydajną i bezpieczniejszą niż inne metody edycji, aby przekształcić zmutowaną adeninę w guaninę w mysim modelu MPS-IH.

Naukowcy wykorzystali wektor wirusowy o serotypie 9 (AAV9) związany z adenowirusem, aby dostarczyć edytor zasad do modelu płodu myszy. Wykazali, że myszy leczone prenatalnie wykazywały zwiększoną przeżywalność i poprawę w zakresie chorób metabolicznych, szkieletowych i serca. Warto zauważyć, że naukowcy zaobserwowali skorygowane komórki nie tylko w wątrobie, ale także w sercu, co dowodzi, że leczenie było skuteczne w wielu narządach.

Aby ocenić wykonalność leczenia po urodzeniu, naukowcy przetestowali to podejście na 10-tygodniowych myszach MPS-IH i zaobserwowali skuteczną edycję celu w sercu i wątrobie, co było również związane z poprawą pracy serca. Podczas gdy modele kontrolne z chorobą doświadczyły pogorszenia pracy serca między 4 a 6 miesiącem, czasami skutkującego śmiercią, myszy leczone po urodzeniu wykazywały chorobę serca w 4 miesiącu, ale postęp spowalniał między 4 a 6 miesiącem życia. Podobnie jak w przypadku myszy leczonych prenatalnie, żadna z myszy leczonych po urodzeniu nie zmarła w punkcie końcowym badania.

„Biorąc pod uwagę prenatalny początek choroby, potencjał nieinwazyjnej diagnostyki prenatalnej oraz postępujący i chorobliwy charakter choroby, zespół Hurlera i inne choroby spichrzania lizosomalnego stanowią atrakcyjne cele leczenia przed urodzeniem” – powiedział Peranteau. „Chociaż bezpieczeństwo tych podejść dla matek i płodów nadal musi być rygorystycznie scharakteryzowane przed tłumaczeniem klinicznym, to badanie weryfikujące koncepcję daje nadzieję na choroby genetyczne przy ograniczonym leczeniu poporodowym”.