Niezwykłe nowe spojrzenie na patologię zespołu Ushera

Niezwykłe nowe spojrzenie na patologię zespołu Ushera

Zespół Human Usher (USH) jest najczęstszą postacią dziedzicznej głuchoślepoty. Chorzy mogą być głusi od urodzenia, cierpieć na zaburzenia równowagi, a w miarę postępu choroby ostatecznie tracą wzrok. Od około 25 lat grupa badawcza kierowana przez profesora Uwe Wolfruma z Instytutu Fizjologii Molekularnej Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji (JGU) prowadzi badania nad zespołem Ushera. Współpracując z grupą kierowaną przez profesora Reinharda Lührmanna z Instytutu Chemii Biofizycznej im. Maxa Plancka w Getyndze, jego zespół zidentyfikował nowy patomechanizm prowadzący do zespołu Ushera.

Odkryli, że białko SANS z zespołu Ushera typu 1G odgrywa kluczową rolę w regulowaniu procesu splicingu. Ponadto naukowcy byli w stanie wykazać, że defekty w białku SANS mogą prowadzić do błędów w splicingu genów związanych z zespołem Ushera, co może wywołać chorobę.

„Dążymy do wyjaśnienia podstaw molekularnych, które prowadzą do degeneracji światłoczułych komórek fotoreceptorowych w oku w przypadku zespołu Ushera” – powiedział profesor Uwe Wolfrum. W przypadku osób cierpiących na USH implanty ślimakowe mogą być stosowane w celu zrekompensowania utraty słuchu. Jednak obecnie nie istnieją żadne metody leczenia związanej z tym ślepoty. Obecne badania koncentrują się na jednym z białek zespołu Ushera, białku USH1G, znanym jako SANS. Wcześniejsze badania przeprowadzone przez zespół Wolfruma wykazały, że SANS działa jak białko szkieletowe. SANS ma wiele domen, do których mogą się podłączać inne białka, zapewniając w ten sposób prawidłowe funkcjonowanie komórki. Mutacje w genie USH1G/SANS prowadzą do nieprawidłowego funkcjonowania słuchowych i przedsionkowych komórek rzęsatych w uchu wewnętrznym oraz fotoreceptorów siatkówki, które są odpowiedzialne za zaburzenia czucia u pacjentów z zespołem Ushera.

Nie jest jasne, w jaki sposób SANS przyczynia się do procesów chorobotwórczych w oku. Kodowane przez gen USH1G białko ulega ekspresji w fotoreceptorach komórek siatkówki i gleju. „Do tej pory myśleliśmy o SANS po prostu jako o cząsteczce rusztowania, która uczestniczy w procesach transportu w cytoplazmie związanych z wyrostkami rzęskowymi” – powiedział Wolfrum. „Ale ostatnio Adem Yildirim w swoim doktoracie. praca dyplomowa prowadzona w Międzynarodowym Studium Doktoranckim Program (IPP) w Moguncji odkrył, że SANS oddziałuje z czynnikami splicingowymi, aby regulować splicing pre-mRNA.”

Niezwykłe nowe spojrzenie na patologię zespołu Ushera

SANS reguluje splicing pre-mRNA

Splicing jest ważnym procesem na drodze od kodującego genu do biosyntezy białek. To, co dzieje się podczas splicingu, polega na tym, że niekodujące introny są usuwane z wstępnie transkrybowanego pre-mRNA lub, w przypadku alternatywnego splicingu, eksony, które nie są wymagane dla kolejnego wariantu białka, są wykluczane. Powstały mRNA jest następnie wykorzystywany do biosyntezy białek. Proces splicingu jest katalizowany w jądrze przez spliceosomy, dynamiczną, wysoce złożoną maszynę molekularną, która jest sukcesywnie składana podczas procesu splicingu z szeregu podkompleksów składników białkowych i RNA.

„Byliśmy zaskoczeni naszym odkryciem, że SANS jest nie tylko składnikiem transportu do rzęsek na powierzchni komórki, ale także aktywnym w jądrze i może również tam modulować proces splicingu” – powiedział Wolfrum, odnosząc się do ich wyników opublikowanych w Badania nad kwasami nukleinowymi. W jądrze komórkowym SANS odpowiada za przenoszenie kompleksów tri-snRNP, czyli składników subkompleksów spliceosomów, z ciał Cajala, rodzaju molekularnej linii montażowej, do tzw. plamek jądrowych. W tym przedziale kompleksy tri-snRNP wiążą się z zespołem spliceosomu, aby następnie go aktywować. SANS prawdopodobnie będzie również zaangażowany w recykling komponentów tri-snRNP z powrotem do ciał Cajala.

Brak SANS, a także patogenne mutacje genu USH1G/SANS uniemożliwiają prawidłowe składanie i sekwencyjną aktywację spliceosomu. To z kolei hamuje prawidłowe składanie innych genów związanych z zespołem Ushera, prowadząc ostatecznie do ich dysfunkcji, a tym samym do rozwoju zaburzenia. „W ten sposób dostarczamy pierwszy dowód na to, że dysregulacja splicingu może brać udział w patofizjologii zespołu Ushera” – tak autorzy podsumowują swoje wyniki w swoim artykule. Profesor Uwe Wolfrum dodał: „Oprócz nowych odkryć dotyczących mechanizmu splicingu, zidentyfikowaliśmy również nowe aspekty, które zamierzamy zbadać w odniesieniu do opracowywania koncepcji leczenia i terapii zespołu Ushera w przyszłości”.