Nawracające infekcje salmonellą mogą powodować zapalenie okrężnicy

Nawracające infekcje salmonellą mogą prowadzić do zapalenia jelita grubego

Globalny zespół badawczy, kierowany przez dr Jameya Martha, nauczyciela w Sanford Burnham Prebys, wykazał, że enzym Neuraminidaza 3 (Neu3) odpowiada za początek i rozwój zapalenia okrężnicy – ​​trwałego układu pokarmowego stan wywołany obrzękiem okrężnicy. Badania, ostatnio opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences, został wykonany w projekcie częstych ludzkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych, wcześniej związanych z tym problemem. Poszukiwania stoją za klinicznym rozwojem w kierunku ukierunkowanego leczenia, które pomoże wielu osobom na całym świecie dotkniętym tym problemem. .

„Nasze nowe badania pokazują, w jaki sposób zwiększona aktywność Neu3 – enzymu znajdującego się w jelitach – wyzwala kaskadę zapalną, która prowadzi do choroby”, twierdzi Marth. „Przed badaniem wiedzieliśmy, że zaangażowany jest enzym neuraminidazy, ale nie wiedzieliśmy źródło enzymu.

„Badania te identyfikują Neu3 jako zdrowe białko, które aktywuje początek i rozwój zapalenia okrężnicy” – dodaje Marth. „W przypadku braku Neu3, zarówno stan początkowy, jak i rozwój nie mają miejsca, co sugeruje, że enzym może być ważnym celem regeneracyjnym”.

Wcześniej laboratorium Marth opracowało unikalny model zapalenia jelita grubego oparty na nawracających zatruciach pokarmowych u ludzi, który umożliwia identyfikację środowiskowych źródeł choroby. Model (mysi) odzwierciedla sposób, w jaki ludzie mogą zarażać się zapaleniem okrężnicy po powtarzających się, łagodnych zakażeniach Salmonella enterica Typhimurium (ST), częstym patogenem wywołującym zatrucia pokarmowe u ludzi.

„Obecnie przyglądamy się wrodzonemu urządzeniu zdrowego starzenia się białka, a także odkrywaniu, że jest ono zmieniane przez mikroorganizmy przenoszone przez żywność” – mówi Marth. „Mikroorganizm celuje w proces zdrowego starzenia się białka w układzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób ekspresję ważnego enzymu przeciwzapalnego, który generalnie zapobiegałby zapaleniu okrężnicy oraz stanom zapalnym przewodu pokarmowego (IBD).

„Tym enzymem jest jelitowa fosfataza alkaliczna (IAP), która odtruwa toksyny bakteryjne, a jego wzmocnienie jest również uzasadnieniem dla obecnych badań klinicznych w leczeniu zapalenia okrężnicy i sepsy.

„Problem zaczyna się, gdy drobnoustrój ST zostaje zużyty, a także aktywuje układ odpornościowy naszego organizmu, aby „wzmocnić” ekspresję neuraminidazy Neu3” – dodaje Marth. „Zwiększone zadanie Neu3 powoduje skrócenie oczekiwanej długości życia IAP, co szkodzi zdolności do oczyszczania szkodliwej endotoksyny ogólnie wykrytej wśród drobnoustrojów w przewodzie pokarmowym – a także powoduje uporczywy obrzęk przewodu pokarmowego”.

Hamowanie Neu3 lekiem przeciwwirusowym Relenza (stosowanym w leczeniu grypy) przerwało ten łańcuch, zmniejszyło ekspresję cytokin zapalnych i zapobiegło ciężkiemu zapaleniu okrężnicy. Jednak obecne inhibitory neuraminidazy, takie jak Relenza i Tamiflu, są zoptymalizowane pod kątem wirusowych i bakteryjnych neuraminidaz i wymagają dalszego rozwoju, aby były skuteczne klinicznie przeciwko ludzkiej postaci Neu3.

„Musieliśmy podnieść dentystyczną dawkę Relenzy znacznie powyżej tej sugerowanej do stosowania u ludzi” – mówi Marth. „Zadziałał bez widocznych skutków ubocznych; niemniej jednak potrzebna jest zupełnie nowa generacja środków zapobiegających neuraminidazie, które są ukierunkowane na enzym zwierzęcy. Kilka zespołów badawczych koncentruje się obecnie na tworzeniu odpowiednich medycznie profilaktyki.

„Byliśmy raczej zaskoczeni, że winowajcą okazał się być Neu3, ponieważ wiele bakterii w jelitach jest w stanie syntetyzować własne enzymy neuraminidazy” – zauważa Marth. „Na podstawie dowodów genetycznych w naszym badaniu można oczekiwać, że hamowanie Neu3 będzie miało pozytywny wpływ terapeutyczny. Ale jest też inna opcja: zwiększenie IAP wydaje się być równie korzystne. Być może podwójne podejście, obejmujące zarówno doustną inhibicję Neu3, jak i doustną augmentację IAP, mogłoby być jeszcze bardziej skuteczne w zmniejszaniu stanu zapalnego i zapobieganiu wystąpieniu zapalenia okrężnicy”.