Zidentyfikowano nowy genetyczny czynnik napędzający autyzm i inne zaburzenia rozwojowe

Zidentyfikowano nowy genetyczny czynnik napędzający autyzm i inne zaburzenia rozwojowe

Zespół badawczy składający się z profesora Takumi Toru z Uniwersytetu w Kobe (dodatkowo starszego naukowca wizytującego w RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) i adiunkta Tamady Kota, oboje z Wydziału Fizjologii w Graduate School of Medicine, faktycznie ujawnił przyczynową genetykę ( Necdin, NDN) w wersji autystycznej myszy komputerowe, które mają nieregularność chromosomów zwaną wariantem zduplikowanej liczby.

Naukowcy chcą rozjaśnić system molekularny genetyki NDN, aby skierować się w kierunku tworzenia nowych podejść terapeutycznych dla zaburzeń rozwojowych składających się z autyzmu.

Te wyniki badań zostały opublikowane w: Nature Communications lipca 1, 2021.

Chociaż liczba osób utożsamianych z autyzmem (problem zakresu autyzmu) faktycznie znacznie wzrasta, kilka elementów tego problemu rozwojowego wciąż nie jest dobrze poznanych. Jego przyczyny są podzielone na elementy genetyczne i ekologiczne. W obrębie tych elementów genetycznych pewne zduplikowane warianty liczbowe zostały faktycznie odkryte u osób z autyzmem; na przykład replikacja chromosomu 15q11-q13. Te problemy w obszarze 15q11-q13 dzielą się na sytuacje replikacji chromosomów uzyskane przez matkę i ojca. Zrozumiałe jest, że genetyka Ube3a kieruje replikacją chromosomów uzyskaną przez matkę. Nie rozpoznano jednak, która genetyka jest ważna dla replikacji uzyskanej przez ojca.

Ten zespół badawczy poprzednio odniósł sukces w opracowaniu wersji replikacji 15q11-q13 myszy komputerowej (15q dup computer mouse). Używając tej wersji myszy komputerowej, zidentyfikowali wiele problemów w sytuacjach replikacji chromosomów uzyskanych od ojca, na które składają się nawyki podobne do autyzmu oraz problemy z rozwojem pleców dendrytycznych. Jednak naukowcy nie byli w stanie określić, która genetyka jest odpowiedzialna za działania podobne do autyzmu, ponieważ obszar ten obejmuje kilka niekodujących cząstek RNA i genetyki, które kodują zdrowe białka.

Zidentyfikowano nowy genetyczny czynnik napędzający autyzm i inne zaburzenia rozwojowe

U myszy komputerowych 15q dup istnieje różnorodność genetyczna, ponieważ replikacja osiąga obszar 6Mb. Poprzednie badania wykazały, że problemy z zachowaniem nie były spowodowane replikacją chromosomów uzyskaną przez matkę, w związku z czym pominięto około 2 MB. Jeśli chodzi o dalsze 4 MB, naukowcy początkowo opracowali nową wersję 1.5 MB replikacji myszy komputerowej i sprawdzili problemy z działaniem. Na podstawie wyników nie byli w stanie określić żadnego typu problemów z zachowaniem przypominającym autyzm u myszy komputerowych replikujących 1.5 megabajta. W konsekwencji naukowcy pominęli te 1.5 megabajta, pozostawiając im 3 genetykę kodującą białka jako wykonalną perspektywę.

Następnie te 3 geny zostały oddzielnie zaprezentowane bezpośrednio w korze myszy komputerowych za pomocą elektroporacji in utero. Naukowcy określili cenę wstecznego obrotu (rozwój i usunięcie dendrytycznych kręgosłupów w ciągu dwóch dni) in vivo, korzystając z dwufotonowej soczewki mikroskopowej i odkryli, że liczba kręgosłupów znacznie wzrosła, gdy zaprezentowano genetykę Ndn (Rysunek 1A-C). Ponadto kategoria morfologiczna tych kręgosłupów wykazała, że ​​masa była przedwczesna. To ujawnia, że ​​genetyka Ndn kontroluje rozwój i wzrost dendrytycznych kręgosłupów w fazie rozwojowej (ryc. 1D).

Używając CRISPR-Cas9, naukowcy ostatecznie wyeliminowali jeden duplikat genetyki Ndn z wersji myszy komputerowej 15q dup, aby wyprodukować myszy komputerowe ze ustabilizowaną liczbą duplikatów genomowych dla tej genetyki (15q dupΔNdn mysz komputerowa). Korzystając z tej wersji, wykazali, że problemy obserwowane u myszy komputerowych dup 15q (niezwykła cena odwrócenia wstecznego i obniżone wejście synaptyczne represyjne) można złagodzić (Rysunek 2).

Zidentyfikowano nowy genetyczny czynnik napędzający autyzm i inne zaburzenia rozwojowe

Na koniec naukowcy sprawdzili, czy wcześniej obserwowane nawyki podobne do autyzmu u myszy komputerowych 15q dup (składające się ze zwiększonego niepokoju w nowym otoczeniu, obniżonej towarzyskości i zwiększonej perseweracji) pojawiły się u myszy komputerowych 15q dupΔNdn. Okazało się, że większość wyników badania zachowania myszy komputerowych 15q dupΔNdn, nietypowe nawyki związane z towarzyskością i perseweracją zostały złagodzone (ryc. 3).

To badanie ujawniło, że w myszach komputerowych 15q dup autism, genetyka NDN nie tylko odgrywa kluczową funkcję w nawykach podobnych do autyzmu, ale dodatkowo wpływa na takie elementy, jak nierówność wzbudzenia/zahamowania w cechach synaptycznych i korze mózgowej. Następnie grupa badawcza chce wyjaśnić cechy genetyki NDN. Poprzez syntetyczną kontrolę tych cech lub rozpoznanie i zarządzanie ich dalszymi elementami, naukowcy chcą rozpoznać początkowy system zaburzeń rozwojowych, takich jak autyzm, i stworzyć nowe podejścia terapeutyczne.