Uszkodzenia wykryte w neuronach pochodzących od osób ze schizofrenią i mutacją genetyczną

Uszkodzenia wykryte w neuronach pochodzących od osób ze schizofrenią i mutacją genetyczną

Zespół naukowy wykazał, że uwalnianie neuroprzekaźników w mózgu jest upośledzone u pacjentów ze schizofrenią, u których występuje rzadka, jednogenowa mutacja, o której wiadomo, że predysponuje ludzi do szeregu zaburzeń neurorozwojowych.

Co istotne, wyniki badań z neuronami pochodzącymi od człowieka potwierdziły poprzednie i nowe eksperymenty, które wykazały ten sam znaczny spadek uwalniania neuroprzekaźników i sygnalizacji synaptycznej w genetycznie zmodyfikowanych ludzkich neuronach z tym samym wariantem genetycznym – usunięciem neureksyny 1 (NRXN1). NRXN1 to gen kodujący białko w synapsie, złączu komórkowym, które łączy dwie komórki nerwowe w celu efektywnej komunikacji.

Zarówno badania z ludzkimi neuronami pochodzącymi jak i inżynieryjnymi wykazały również wzrost poziomu CASK, białka wiążącego NRXN1, które było związane ze zmianami w ekspresji genów.

„Utrata jednej kopii genu neureksyny 1 w jakiś sposób przyczynia się do etiologii lub mechanizmu chorobowego u tych pacjentów ze schizofrenią” – mówi neurobiolog molekularny ChangHui Pak, adiunkt biochemii i biologii molekularnej na University of Massachusetts Amherst i główny autor opublikowanych badań. w Proceedings of the National Academy of Sciences. „Powoduje deficyt komunikacji neuronowej”.

Pak szybko dodaje, że chociaż ta jednogenowa mutacja naraża ludzi na schizofrenię, autyzm, zespół Tourette'a i inne zaburzenia neuropsychiatryczne, „pod koniec dnia nie wiemy, co powoduje schizofrenię. Ten wariant daje nam wgląd w to, jakie ścieżki komórkowe byłyby zaburzone wśród osób ze schizofrenią i prowadzi do badania tej biologii”.

Kiedy prowadziła większość badań, Pak pracowała w laboratorium Thomasa Südhofa, neurobiologa na Uniwersytecie Stanforda, który otrzymał Nagrodę Nobla 2013 w dziedzinie fizjologii lub medycyny za pomoc w stworzeniu molekularnych podstaw chemii mózgu, w tym uwalniania neuroprzekaźników.

Zespół badawczy pozyskał próbki komórek od pacjentów ze schizofrenią z delecją NRXN1, którzy przekazali próbki do krajowego biorepozytorium badań genetycznych zaburzeń psychicznych. Pak i współpracownicy przekształcili próbki uczestników w komórki macierzyste, a następnie przekształcili je w funkcjonalne neurony do badań. „Przewijamy te komórki z powrotem, prawie jak wehikuł czasu – jak mózgi tych pacjentów wyglądały na początku” – wyjaśnia Pak.

Laboratoria na Stanford, Rutgers University i FUJIFILM Cellular Dynamics były niezależnie zaangażowane w generowanie i analizę neuronów. Dla porównania z neuronami pochodzącymi od człowieka, Pak i zespół stworzyli również ludzkie neurony z embrionalnych komórek macierzystych, modyfikując je tak, aby miały o jedną kopię mniej genu NRXN1. Dzięki skonstruowanym ludzkim neuronom wcześniej zauważyli upośledzenie neuroprzekaźników i byli zainteresowani tym, czy uzyskaliby takie same wyniki z neuronami pochodzącymi od pacjenta.

„Dobrze było zobaczyć spójne biologiczne odkrycie, że rzeczywiście delecja neureksyny 1 u tych pacjentów faktycznie zakłóca ich komunikację neuronowo-synaptyczną, a po drugie, że jest to powtarzalne w różnych miejscach, niezależnie od tego, kto przeprowadza eksperyment”, mówi Pak.

Warto zauważyć, że naukowcy nie zaobserwowali takiego samego spadku uwalniania neuroprzekaźników i innych efektów w zmodyfikowanych neuronach myszy z analogiczną delecją NRXN1. „Sugeruje to, że w tym fenotypie istnieje składnik specyficzny dla człowieka. Ludzkie neurony są szczególnie podatne na tę zniewagę genetyczną w porównaniu z innymi organizmami, co zwiększa wartość badania ludzkich mutacji w ludzkich układach komórkowych” – mówi Pak.

Możliwość odtworzenia wyników jest kluczem do opracowania leków, które mogą lepiej leczyć schizofrenię. „Wszystko zostało zrobione na ślepo i w różnych miejscach. Chcieliśmy nie tylko poznać biologię, ale także być na szczycie naszej gry, aby zapewnić ścisłość i powtarzalność tych odkryć” – mówi Pak. „Pokazaliśmy, jak można to zrobić”.

Pak i jej zespół kontynuują obecnie badania w laboratorium Pak, wspierane pięcioletnim grantem w wysokości 2.25 miliona dolarów z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego. Naukowcy wykorzystują najnowsze metodologie komórek macierzystych i neuronauki do zbadania molekularnych podstaw dysfunkcji synaptycznych w schizofrenii i innych zaburzeniach neuropsychiatrycznych.