Porwany aktywator odpornościowy sprzyja wzrostowi i rozprzestrzenianiu się raka jelita grubego

tkanka

Dzięki złożonemu, samonapędzającemu się mechanizmowi sprzężenia zwrotnego komórki raka jelita grubego robią miejsce na własną ekspansję, napędzając otaczające zdrowe komórki jelitowe do śmierci, jednocześnie napędzając własny wzrost. Ta pętla sprzężenia zwrotnego jest napędzana przez aktywator wrodzonego układu odpornościowego. Naukowcy z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem (DKFZ) i Uniwersytetu w Heidelbergu odkryli ten mechanizm w tkance jelitowej muszek owocowych.

Utrzymanie dobrego stanu funkcjonowania narządu lub tkanki wymaga z jednej strony równowagi wzrostu i różnicowania komórek, az drugiej eliminacji wadliwych komórek. Nabłonek jelitowy jest dobrze zbadanym przykładem tej równowagi, określanej mianem „homeostazy tkankowej”. Komórki macierzyste w kryptach jelitowych stale wytwarzają komórki progenitorowe, które dalej różnicują się, aby zastąpić szybko degradujące się dojrzałe komórki błony śluzowej jelita.

Wzrost wymaga ciągłej, dynamicznej reorganizacji architektury tkanek: uszkodzone komórki muszą być wypierane z tkanki, również przez siły mechaniczne. Komórki nowotworowe zakłócają tę doskonale zrównoważoną strukturę: agresywnie robią miejsce na własną ekspansję. Do tej pory nie rozumiano, jak dokładnie to robią.

Jun Zhou, Erica Valentini i Michael Boutros z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem i Uniwersytetu w Heidelbergu zbadali teraz te procesy w nabłonku jelitowym muszki owocowej, który ma podobną strukturę do jelit ssaków. Blokując ważny szlak sygnałowy BMP, naukowcy wywołali liczne guzy w jelicie muchy. Korzystając z tego modelu, odkryli, w jaki sposób komórki rakowe przyspieszają swój wzrost poprzez wyrafinowany, samonapędzający się efekt sprzężenia zwrotnego.

Po pierwsze, komórki nowotworowe rozrywają strukturę tkanki, działając na adhezję komórek. Wynikająca z tego zmieniona przyczepność mechaniczna komórek jelitowych aktywuje wrażliwy na stres szlak sygnałowy w sąsiednich komórkach jelitowych, co z kolei powoduje aktywację genów og, które promują zaprogramowaną śmierć komórki (apoptozę): Zespół był w stanie wykryć duże ilości białek, które inicjują aopotoza w komórkach jelitowych otaczających poszczególne komórki nowotworowe.

Przypuszczalnie z powodu cytokin uwalnianych przez umierające komórki jelitowe, promujący wzrost szlak sygnałowy JAK/Stat jest aktywowany w komórkach nowotworowych, co prowadzi do dalszego rozprzestrzeniania się guza.

Zespół odkrył również, że do tego procesu wymagany jest aktywator odpornościowy PGRP-LA. Gdy PGRP-LA jest wyłączone, mniej komórek okrężnicy umiera w wyniku apoptozy, a wzrost guza również spowalnia. „Komórki raka okrężnicy najwyraźniej porywają cząsteczkę sygnalizacyjną wrodzonego układu odpornościowego i niewłaściwie wykorzystują ją do własnych celów. W ten sposób zabijają dwa ptaki jednym kamieniem: robią miejsce dla ich ekspansji, eliminując komórki jelitowe ze swojego środowiska, a dodatkowo napędzają ich własny wzrost” – wyjaśnia kierownik badań Michael Boutros. Przyszłe badania ustalą, czy te same mechanizmy odgrywają również rolę w rozprzestrzenianiu się ludzkich guzów jelitowych.