Czy można zapobiec białaczce u dzieci z zespołem Downa?

Zespół Downa

Po raz pierwszy naukowcy z Princess Margaret ustalili, gdzie i jak dokładnie zaczyna się białaczka, a także jak się rozwija u dzieci z zespołem Downa w wersjach przedklinicznych, co prowadzi do możliwego uniknięcia w przyszłości tych komórek rakowych.

Dzieci z zespołem Downa mają w rzeczywistości 150-krotnie większe zagrożenie wystąpieniem białaczki szpikowej w ciągu pierwszych 5 lat ich życia. Jednak urządzenie, dzięki któremu dodany duplikat chromosomu 21 skłania do białaczki, pozostaje niejasne.

Zespół Downa jest chorobą wrodzoną spowodowaną arbitralnym błędem w podziale komórkowym na bardzo wczesnym etapie rozwoju człowieka, co skutkuje dodatkowym duplikatem chromosomu 21. Ten dodany duplikat jest tym, co tworzy rozwijające się modyfikacje oraz cechy fizyczne związane z zespołem, polegające na skłonności do białaczki.

Jednak specyficzny rodzaj krwinek, w których białaczka zaczyna się w rozwoju płodowym, wraz z dziedzicznymi zmianami, które powodują, że ta komórka staje się stanem przedbiałaczkowym, tak naprawdę wcześniej unikano naukowców. Ponadto niezidentyfikowano dodatkowe anomalie, które muszą narastać w młodości, aby zmienić stan przedbiałaczkowy w intensywną białaczkę.

Badania, a także wyniki bardzo wczesnego rozwoju białaczki w zespole Downa z laboratorium badawczego Princess Margaret Senior Scientist, dr Johna Dicka, zostały opublikowane w nauka, 9 lipca 2021. Podoktoranckie inny dr Elvin Wagenblast jest pierwszym pisarzem, a także afiliowany naukowiec dr Eric Lechman jest starszym pisarzem wraz z dr Dickiem.

„Cała sekwencja wydarzeń komórkowych miała już miejsce, zanim u danej osoby zdiagnozowano chorobę” — omawia dr Dick. „Nie możesz powiedzieć w tym momencie, która sekwencja wydarzeń wydarzyła się pierwsza, po prostu wiesz, że to już się wydarzyło.

„Po raz pierwszy nasza wersja zapewnia nam zrozumienie procedury ludzkiej białaczki. Ostatecznie możemy być w stanie powstrzymać intensywny problem zdrowotny, lecząc go na najwcześniejszym etapie, kiedy jest to stan przedbiałaczkowy, aby zatrzymać jego rozwój do całkowitej białaczki”.

Wykorzystując model przedkliniczny, który obejmuje ludzkie komórki zespołu Downa z biobanku tkanek ludzkich, wraz z udoskonaloną metodą CRISPR/Cas9 do zmiany genów w komórkach macierzystych ludzkiej krwi, opracowaną przez dr. Wagenblast i Lechman z Princess Margaret zespół postanowił nakreślić etapy ewolucji tej konkretnej białaczki.

Przejściowa preleukemia jest wyjątkowym stanem często występującym u noworodków z zespołem Downa, który może albo samoistnie zniknąć w ciągu kilku dni lub miesięcy od urodzenia, albo przekształcić się w ostrą białaczkę szpikową w ciągu czterech lat poprzez nabycie dodatkowych mutacji u niektórych osobników.

Co dr. Wagenblast, Lechman i Dick ujawnili w tej pracy odrębne zdarzenia komórkowe i genetyczne związane z przejściową preleukemią, od ich początków u płodu do dalszego progresji do białaczki w dzieciństwie.

W szczególności zespół był w stanie przetestować różne typy krwinek i wskazać, że przejściowa preleukemia pochodzi tylko z długotrwałych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) z mutacją GATA1 już w drugim trymestrze płodu z zespołem Downa. Preleukemia nie rozpoczyna się w HSC z próbek bez zespołu Downa.

Tylko HSC są w stanie zregenerować cały układ krwionośny i utrzymać długotrwałą wydajność dzięki ich wyjątkowej, ciągłej zdolności do samoodnowy. W szerszym ujęciu fakt, że pochodzenie komórkowe białaczki dziecięcej jest ograniczone tylko do długotrwałych HSC, może mieć implikacje dla innych rodzajów białaczek dziecięcych poza zespołem Downa.

Ostra białaczka występuje dopiero po dwóch pierwszych mutacjach — dodatkowej kopii chromosomu 21 i mutacji GATA1 — które „wprowadzą” potomstwo lub potomków w dół od zmienionych, długoterminowych komórek HSC, aby uzyskać dalsze mutacje, które prowadzą do pełnej transformacji ostra białaczka, wyjaśnia dr Lechman.

„W rzeczywistości stworzyliśmy stan ludzki w wersji przedklinicznej, demonstrując, w jaki sposób działają w nim genetycznie zmodyfikowane, oprócz zwykłych ludzkich komórek macierzystych krwi, a także prosperowaliśmy w odtwarzaniu dokładnych, dynamicznych działań dokładnie tak, jak powstaje białaczka ”, mówi dr Dick. „Obecnie mamy wiele pomysłów dotyczących dziedzicznych nieprawidłowości, które te anomalie powodują, gdy powodują białaczkę”.

Zespół zidentyfikował również CD117/KIT jako unikalny marker powierzchniowy komórek białkowych na zmienionych komórkach macierzystych wywołujących chorobę, który powoduje proliferację komórek. W modelu i warunkach przedklinicznych naukowcom udało się namierzyć i wyeliminować przedbiałaczkowe komórki macierzyste za pomocą drobnocząsteczkowych inhibitorów CD117/KIT, aby zapobiec ich progresji do ostrej białaczki.

Naukowcy zauważają, że ta strategia zapobiegawcza może być potencjalnie stosowana u noworodków z zespołem Downa, a nawet rozszerzona na inne białaczki dziecięce, o których wiadomo, że są inicjowane podczas rozwoju płodu.

„Naukowe znaczenie zdolności do celowania w rany przedrakowe, a także ochrony przed rozwojem komórek rakowych jest ogromne”, mówi dr Dick, „Z pewnością zmieniłoby to obszar komórek rakowych u dzieci”.