Wanneer gekke AIOLOS IKAROS naar beneden sleept: een uniek pathogeen systeem

Wanneer gekke AIOLOS IKAROS naar beneden sleept: een nieuw pathogeen mechanisme

Primaire immunodeficiënties, zoals extreme mixed immunodeficiency condition (SCID), vinden plaats wanneer het immuunsysteem van het lichaam niet naar behoren functioneert, wat resulteert in een verhoogde kwetsbaarheid voor verschillende infecties, auto-immuniteit en ook kankercellen. De meeste hiervan zijn verworven en hebben ook een verborgen erfelijke reden. Een groep bij TMDU heeft een unieke aandoening vastgesteld die voortkomt uit een anomalie in een gezond eiwit genaamd AIOLOS, dat werkt via een voorheen ongeïdentificeerd pathogeen systeem dat heterodimere verstoring wordt genoemd.

De genetische familieleden die IKAROS-zinkvinger-gezonde eiwitten (IKZF's) worden genoemd, zijn gerelateerd aan de ontwikkeling van lymfocyten, een soort leukocyten die geassocieerd zijn met de immuunactie, wat suggereert dat anomalieën in deze familieleden geassocieerd kunnen worden met tekorten aan het immuunsysteem van het lichaam. De meeste studies tot nu toe hebben zich geconcentreerd op het gezonde eiwit van IKAROS, ingeschreven door de genetica IKZF1, hoewel het onderliggende systeem waardoor IKAROS-afwijkingen de tekorten veroorzaken, nog niet volledig wordt begrepen. Een anomalie in AIOLOS - nog een deelnemer van de IKZF-familieleden die is ingeschreven door de genetica IKZF3 - is momenteel ook onthuld om een ​​genetisch immuuntekort te creëren. Om ervoor te zorgen dat het zelf niet goed werkt, verstoort het resulterende gemuteerde gezonde eiwit de prestaties van het gezonde IKAROS-eiwit.

TMDU-wetenschappers ontdekten dit gloednieuwe systeem terwijl ze de reden onderzochten voor een voorheen onbeschreven tekort aan verworven B-cellen dat werd waargenomen in een huishouden van mensen. Na het sequencen van elk van de eiwitcoderende genetica, concentreerde de groep hun studie op AIOLOS, aangezien IKAROS wordt erkend als de reden voor het tekort aan B-cellen. Ze onthulden dat de mutante soort AIOLOS die in deze familieleden bestond niet simpelweg tekortschoot om te opereren, maar proactief gebonden aan een andere DNA-reeks dan de typische variatie van het gezonde eiwit.

Ze vonden plaats om gebruik te maken van een computermuisversie die een gelijke AIOLOS-afwijking voedt die bij de mensen is vastgesteld om het onderliggende pathogene systeem op te sporen. AIOLOS en ook IKAROS binden met elkaar om een ​​'heterodimeer' te ontwikkelen. Het mutante type AIOLOS behield het vermogen om IKAROS te binden, maar belemmerde daarna echter het typische kenmerk van IKAROS en resulteerde er ook in dat het heterodimeer werd ingehuurd in de verkeerde delen van het genoom.

Wanneer gekke AIOLOS IKAROS naar beneden sleept: een nieuw pathogeen mechanisme

"Dit is een nieuw pathogeen mechanisme dat we heterodimere interferentie noemden", zegt hoofdschrijver Motoi Yamashita, "waarbij een gemuteerd eiwit in een heterodimeer de functie van het normale partnereiwit kaapt."

De groep was daarna in staat om verschillende immuunfuncties in de computermuisversie op te slaan door de dimerisatiedomeinnaam van de mutant AIOLOS te wissen.

"Het feit dat we het fenotype in ons muismodel konden redden, wijst op een potentiële therapeutische benadering", zegt Tomohiro Morio, een oudere schrijver. "De deletie van het domein dat verantwoordelijk is voor het binden van IKAROS in het mutante AIOLOS-eiwit zou de bij de patiënten waargenomen immunodeficiëntie kunnen verbeteren."

De verkenning van dit gloednieuwe pathogene systeem, heterodimere verstoring, zou heel goed kunnen helpen bij het ophelderen van veel verschillende andere aandoeningsprocedures, zoals auto-immuniteit en ook de ontwikkeling van kankercellen, waarbij gemuteerde gezonde eiwitten op dezelfde manier werken.