De potentiële rol van genetische en omgevingsinteractie bij autismespectrumstoornissen

autisme

Onderzoekers van de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health hebben in een hersenorganoïde studie aangetoond dat blootstelling aan een veelvoorkomend pesticide synergiseert met een frequente aan autisme gekoppelde genmutatie.

De resultaten vertegenwoordigen een van de duidelijkste bewijzen tot nu toe dat genetische en omgevingsfactoren kunnen combineren om de neurologische ontwikkeling te verstoren. Onderzoekers vermoeden dat genetische en omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de verhoogde prevalentie van autismespectrumstoornis, een ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door cognitieve functie-, sociale en communicatiestoornissen.

Het gebruik van hersenorganoïden in de studie wijst ook de weg naar snellere, goedkopere en meer voor de mens relevante experimenten op dit gebied in vergelijking met traditionele dierstudies.

Het hersenorganoïde model, ontwikkeld door de onderzoekers van de Bloomberg School, bestaat uit bolletjes cellen die gedifferentieerd zijn van menselijke stamcelculturen en het zich ontwikkelende menselijke brein nabootsen. De onderzoekers ontdekten in de studie dat chloorpyrifos, een veelgebruikt pesticide waarvan wordt beweerd dat het bijdraagt ​​aan ontwikkelingsneurotoxiciteit en het risico op autisme, de niveaus van het eiwit CHD8 in de organoïden drastisch verlaagt. CHD8 is een regulator van genactiviteit die belangrijk is bij de ontwikkeling van de hersenen. Mutaties in zijn gen, die de CHD8-activiteit verminderen, behoren tot de sterkste van de meer dan 100 genetische risicofactoren voor autisme die tot nu toe zijn geïdentificeerd.

De studie, die op 14 juli online verschijnt in Environmental Health Perspectives, is de eerste die in een menselijk model aantoont dat een omgevingsrisicofactor het effect van een genetische risicofactor voor autisme kan versterken.

"Dit is een stap voorwaarts in het aantonen van een wisselwerking tussen genetica en omgeving en de mogelijke rol ervan voor autismespectrumstoornissen", zegt onderzoeksleider Lena Smirnova, Ph.D., een onderzoeksmedewerker bij de afdeling Milieugezondheid en Engineering aan de Bloomberg School .

Volgens de Centers for Disease Control and Prevention, die nog maar 40 jaar geleden klinisch zeldzaam was, komt autismespectrumstoornis nu voor bij ongeveer twee procent van de levendgeborenen.

"De toename van autisme-diagnoses in de afgelopen decennia is moeilijk uit te leggen - er kan in zo'n korte tijd geen populatiebrede genetische verandering zijn geweest, maar we zijn er ook niet in geslaagd een blootstelling aan het milieu te vinden die dit voldoende verklaart ", zegt co-auteur Thomas Hartung, MD, Ph.D., professor en Doerenkamp-Zbinden-leerstoel in de afdeling Milieugezondheid en Engineering van de Bloomberg School. Hartung is tevens directeur van het Centre for Alternatives to Animal Testing aan de Bloomberg School. "Voor mij is de beste verklaring een combinatie van genetische en omgevingsfactoren", zegt Hartung.

Hoe omgevingsfactoren en genetische vatbaarheden op elkaar inwerken om het risico op autismespectrumstoornissen te vergroten, blijft grotendeels onbekend, deels omdat deze interacties moeilijk te bestuderen waren. Traditionele experimenten met proefdieren zijn duur en, vooral voor aandoeningen van de hersenen en cognitie, van beperkte relevantie voor de mens.

Vooruitgang in stamcelmethoden in de afgelopen decennia hebben onderzoekers in staat gesteld menselijke huidcellen te gebruiken die eerst in stamcellen en vervolgens in bijna elk celtype kunnen worden getransformeerd en in het laboratorium kunnen worden bestudeerd. In de afgelopen jaren zijn wetenschappers verder gegaan dan eenvoudige celculturen in laboratoriumschalen om culturen van driedimensionale organoïden te maken die de complexiteit van menselijke organen beter weergeven.

Voor hun onderzoek gebruikten de onderzoekers hersenorganoïden om de effecten van een CHD8-genverstoring in combinatie met blootstelling aan chloorpyrifos te modelleren. Een groep onder leiding van co-auteur Herbert Lachman, MD, professor aan het Albert Einstein College of Medicine, ontwikkelde de cellen waaruit de organoïden bestaan ​​om een ​​van de twee normale kopieën van het CHD8-gen te missen. Dit modelleerde een substantiële, maar minder dan totale, verzwakking van de activiteit van het CHD8-gen, vergelijkbaar met die bij mensen met CHD8-mutaties en autisme. De onderzoekers onderzochten vervolgens het extra effect van blootstelling aan chloorpyrifos, dat nog steeds veel wordt gebruikt op landbouwproducten in de VS en daarbuiten.

"Hoge doses, kortdurende experimentele blootstellingen weerspiegelen niet de werkelijke situatie, maar ze geven ons een startpunt om genetische varianten te identificeren die individuen vatbaarder kunnen maken voor toxische stoffen", zegt Smirnova. "Nu kunnen we onderzoeken hoe andere genen en potentieel giftige stoffen op elkaar inwerken."

De onderzoekers ontdekten dat de hersenorganoïden met slechts één kopie van het CHD8-gen slechts tweederde van het normale niveau van CHD8-eiwit in hun cellen hadden, maar dat blootstelling aan chloorpyrifos de CHD8-niveaus veel lager maakte, waardoor een matige schaarste in een ernstige werd veranderd. De blootstelling toonde duidelijk aan hoe een omgevingsfactor het effect van een genetische factor kan verergeren, waardoor ziekteprogressie en symptomen waarschijnlijk verergeren.

Als onderdeel van hun studie hebben de onderzoekers een lijst samengesteld van moleculen in bloed, urine en hersenweefsel waarvan eerdere studies hebben aangetoond dat ze anders zijn bij patiënten met autisme. Ze ontdekten dat de niveaus van verschillende van deze schijnbare biomarkers voor autisme ook significant waren veranderd in de organoïden door CHD8-tekort of blootstelling aan chloorpyrifos, en meer nog door beide.

"In die zin hebben we aangetoond dat veranderingen in deze organoïden veranderingen weerspiegelen die worden waargenomen bij autismepatiënten", zegt Smirnova.

De bevindingen maken volgens de onderzoekers de weg vrij voor verder onderzoek naar gen-omgevingsinteracties bij ziekten met behulp van van mensen afgeleide organoïden.

"Het gebruik van driedimensionale, van de mens afgeleide, hersenachtige modellen zoals die in deze studie is een goede manier om het samenspel van genetische en omgevingsfactoren bij autisme en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen te bestuderen", zegt Hartung.