Statines zijn veelbelovend voor de behandeling van colitis ulcerosa

Vlekpillen in blisterverpakkingen op blauwe achtergrond

  • Onderzoekers hebben onlangs verschillende door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde geneesmiddelen onderzocht om te zien of deze colitis ulcerosa (UC) effectief kunnen behandelen.
  • Hun resultaten suggereren dat cholesterolverlagende statines de behoefte aan ontstekingsremmende medicijnen en chirurgische procedures om de aandoening te behandelen kunnen verminderen.
  • De onderzoekers zeggen dat klinische proeven moeten bevestigen hun resultaten moet plaatsvinden voordat artsen statines voor CU kunnen voorschrijven.

Bijna 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten hebben UC. Ontsteking drijft de aandoening aan en wetenschappers geloven dat het optreedt wanneer het immuunsysteem de cellen van het rectum of de dikke darm aanvalt.

Symptomen zijn onder meer bloed in de ontlasting, aanhoudende diarree die niet reageert op vrij verkrijgbare medicijnen (OTC) en buikpijn.

Huidige behandelingen voor de ziekte omvatten ontstekingsremmende medicijnen; een aanzienlijk aantal mensen reageert echter niet op deze medicijnen. Een colectomie, de chirurgische verwijdering van een deel of het geheel van de dikke darm, is de enige curatieve optie voor de ziekte.

Een colectomie is meestal een laatste redmiddelbehandeling vanwege de nadelige risico's, zoals inwendige bloedingen, bloedstolsels en infectie. Onderzoekers zijn daarom geïnteresseerd in alternatieve manieren om de aandoening te behandelen. Geneesmiddelen vanaf nul ontwikkelen is echter een langdurig en duur proces.

Hergebruik van medicijnen die de FDA al heeft goedgekeurds tijd en geld bij het onderzoeken van nieuwe behandelingen. Dit komt omdat ze al over algemeen beschikbare klinische gegevens over veiligheidsprofielen beschikken.

Wetenschappers hebben al hergebruikte medicijnen onderzocht om ziekten te behandelen, waaronder de ziekte van Parkinson, borstkanker en darmkanker.

In een recente studie analyseerden onderzoekers van de Stanford University, CA, openbaar beschikbare datasets met informatie over de gezondheid van patiënten om door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen te identificeren die UC kunnen behandelen.

Ze ontdekten dat atorvastatine, verkrijgbaar onder de merknaam Lipitor, verband hield met een significante vermindering van het aantal colectomieën, de behoefte aan ontstekingsremmende medicatie en ziekenhuisopname bij mensen met CU.

"Deze resultaten zijn interessant, gezien de suggestie dat een veelgebruikte cardiovasculaire therapie mogelijk opnieuw kan worden gebruikt bij de behandeling van UC", Dr. Edward L. Barnes, MPH, assistent-professor geneeskunde aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, die was niet betrokken bij de studie, vertelde "Detonic.shop".

"De associatie van atorvastatinetherapie met langetermijnresultaten, inclusief de verminderde snelheid van colectomie - in vergelijking met patiënten die een vergelijkingsmedicijn hebben voorgeschreven - is interessant," zei hij.

Hij legde ook uit dat "eerdere onderzoeken naar statinetherapie ook een voordeel hebben gesuggereerd in de natuurlijke geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (IBD), waaronder mogelijk verminderde incidentiecijfers, verminderd gebruik van steroïden en lagere percentages van colorectale kanker."

Het nieuwe onderzoek verschijnt in het Journal of the American Medical Informatics Association.

De onderzoekers zochten eerst in de NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) naar genexpressiedatasets die colonbiopten van mensen met en zonder UC profileerden.

In totaal identificeerden ze 11 datasets voor genexpressie, waaronder biopsiemonsters van 171 mensen met UC en 101 zonder de aandoening.

Uit een genetische analyse van de biopsieën vonden de onderzoekers een UC-ziektesignatuur van 1,248 genen.

De UC-ziektesignatuur omvatte genen die zijn gekoppeld aan immuun- en ontstekingsgerelateerde routes, waaronder cytokine- en interleukinesignalering en immunoregulerende interacties met het adaptieve immuunsysteem.

De onderzoekers keken ook naar de correlatie tussen de gensignatuur en de genexpressieprofielen van 781 door de FDA goedgekeurde moleculen die zijn geprofileerd door de Library of Integrated Network-based Cellular Signatures (LINCS) van het NIH Common Fund. Ze wilden medicijnen vinden die de genactiviteit geassocieerd met UC zouden kunnen veranderen.

Ze ontdekten dat de genexpressie van de kankergeneesmiddelen vemurafenib en gefitinib het meest correleerde met de UC-gensignatuur.

Vanwege de nadelige bijwerkingen van deze medicijnen kozen de onderzoekers er echter voor om de derde meest correlerende optie, atorvastatine, verder te onderzoeken. Atorvastatine keerde het effect van 731 genen om, of 58% van de 1,248 genen in de UC-gensignatuur.

Om de effecten van atorvastatine verder te onderzoeken, analyseerden ze elektronische gezondheidsdossiers van de Stanford Research Repository (STARR) en de Optum Clinformatics DataMart om te zien hoe het medicijn de colectomiecijfers beïnvloedde bij mensen met UC en cardiovasculaire problemen.

De onderzoekers ontdekten dat de mensen die statines gebruikten 50% minder kans hadden om een ​​colectomie te ondergaan, ongeacht hun leeftijd. Deze deelnemers namen ook minder steroïden en duurden langer om in het ziekenhuis te worden opgenomen na het starten van medicatie dan degenen die andere cardiovasculaire en lipidenmodulerende therapieën gebruikten.

De onderzoekers stelden verder vast dat degenen die atorvastatine langer dan 6 maanden gebruikten, een lager percentage colectomie hadden dan degenen die het medicijn minder dan 6 maanden gebruikten. Ze concludeerden ook dat andere statines vergelijkbare effecten zouden kunnen hebben vanwege vergelijkbare genexpressie als atorvastatine.

Ziekteroutes decoderen

Volgens de auteurs hebben eerdere studies aangetoond dat atorvastatine en andere statines ontstekingsremmende effecten hebben en geprogrammeerde celdood bevorderen. De effecten omvatten "downregulatie van moleculaire mediatoren die betrokken zijn bij IBD-specifieke ontsteking en vermindering van colitis in diermodellen van IBD."

Hoewel wetenschappers de mechanismen die betrokken zijn bij de ontstekingsremmende eigenschappen van atorvastatine nog niet begrijpen, toonde genetische analyse aan dat de medicijnen mogelijk interageren met CXCL1-, CXCL3- en ICAM1-genen. Volgens de auteurs toonden deze genen een grotere expressie in diermodellen van UC en weefselmonsters van mensen met UC.

"De auteurs geven aan dat [ze weten niet] de exacte routes waarlangs atorvastatine de ontsteking kan verminderen en dus in de loop van de tijd kan leiden tot een verminderde snelheid van colectomie," vertelde Dr. Barnes aan MNT.

“Hoewel er verschillende mogelijke etiologieën worden gesuggereerd, denk ik dat verdere studies nodig zullen zijn om het exacte mechanisme te identificeren waardoor atorvastatine kan werken bij patiënten met CU. Hoewel sommige van de secundaire analyses werden beperkt door een relatief kleinere steekproefomvang in sommige groepen, is er een suggestie dat een langere duur van de atorvastatinetherapie belangrijk is voor het verlagen van het aantal colectomieën, "voegde Barnes toe.

De onderzoekers concluderen dat atorvastatine kan werken als een behandelingsoptie voor CU.

"We weten al heel lang dat statines ontstekingsremmend zijn, maar we kennen het mechanisme nog niet helemaal," vertelde Purvesh Khatri, hoofdauteur van het artikel en universitair hoofddocent geneeskunde en Biomedical Data Science aan de Stanford University, aan MNT. .

“Een van de volgende stappen is om te begrijpen wat het onderliggende mechanisme is. Het zou kunnen leiden tot het identificeren van nieuwe medicijndoelen voor patiënten met UC en de therapeutische opties voor deze patiënten verder verbeteren."

"Een andere toekomstige stap is om te bevestigen of deze gunstige associatie ook met vergelijkbare sterkte wordt waargenomen voor andere statines. Hoewel onze analyse dezelfde richting van associatie liet zien, hadden we niet genoeg patiënten met UC die met andere statines werden behandeld om sluitend bewijs te hebben,” legde Khatri uit aan MNT.

Enkele beperkingen

De onderzoekers merken op dat, omdat ze alleen retrospectieve gegevens gebruikten, de volgende stap prospectieve proeven zou moeten zijn die mensen in de loop van de tijd volgen.

"Hoewel de steekproefomvang robuust is, zijn er inherente beperkingen aan het gebruik van retrospectieve gegevens", zei Barnes.

“We weten bijvoorbeeld niet waarom een ​​patiënt een van de vergelijkende therapieën kreeg voorgeschreven in plaats van atorvastatine, wat de resultaten zou kunnen beïnvloeden. We hebben ook geen belangrijke informatie over ziekteactiviteit of fenotype, wat ook van invloed kan zijn op resultaten, zoals colectomie."

"Ten slotte, hoewel de bevindingen bijna statistische significantie bereikten, is het ook belangrijk op te merken dat alleen atorvastatine geassocieerd was met een verminderde snelheid van colectomie en dat andere statinetherapieën geen significante associatie vertoonden," voegde Barnes toe.

"Elk van deze beperkingen suggereert niet dat de studie geen verdienste heeft, maar dat toekomstige prospectieve studies of andere ontwerpen belangrijk kunnen zijn bij het bevestigen van deze associatie of bij het verklaren van de impact van atorvastatine op de resultaten bij patiënten met CU", concludeerde Barnes.

De onderzoekers zeggen dat de methoden die ze hebben gebruikt om tot hun bevindingen te komen, kunnen helpen bij het identificeren van andere medicijnen die in de toekomst kunnen worden hergebruikt.

"Mijn (zeer bevooroordeelde) kijk op dit werk is dat het onderstreept hoe we de wetenschap van de geneeskunde (moleculaire gegevens) kunnen integreren met de praktijk van de geneeskunde (elektronische medische dossiers en claimgegevens) om klinische vertaling te versnellen," zei Khatri, vervolgde hij. :

"Hier gebruikten we genexpressie van openbaar beschikbare datasets van UC om door de FDA goedgekeurde medicijnen te voorspellen die opnieuw zouden kunnen worden gebruikt om patiënten met UC te behandelen. Vervolgens gebruikten we elektronische medische dossiers en claimgegevens uit twee verschillende bronnen om de voorspelling van onze analyse van moleculaire gegevens in echte patiëntgegevens te valideren.”

"Dit is een derde paper van mijn laboratorium om moleculaire gegevens te integreren met elektronische gezondheidsdossiers voor het hergebruiken van medicijnen of het ontwikkelen van nieuwe biomarkers. Het is dus veilig om te zeggen dat deze benadering kan worden omgezet in een raamwerk voor translationele geneeskunde”, concludeerde Khatri.