Onderzoekers gebruiken prenatale bewerking in preklinisch model om lysosomale stapelingsziekte te corrigeren correct

Baby

Als aanvulling op de groeiende hoeveelheid literatuur die de haalbaarheid aantoont van het corrigeren van dodelijke genetische ziekten vóór de geboorte, hebben onderzoekers van het Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) DNA-base-editing in een prenataal muismodel gebruikt om een ​​lysosomale stapelingsziekte, bekend als het Hurler-syndroom, te corrigeren. Met behulp van een adenine-base-editor die werd geleverd in een adeno-geassocieerde virale vector, corrigeerden de onderzoekers de enkele base-mutatie die verantwoordelijk is voor de aandoening, die vóór de geboorte begint en meerdere organen aantast, met het potentieel om de dood in de kindertijd te veroorzaken als het niet wordt behandeld.

De bevindingen zijn vandaag gepubliceerd in Nature Communications.

"Deze studie toont aan dat prenatale basisbewerking voor het Hurler-syndroom haalbaar is in een preklinisch muismodel", zegt senior auteur William H. Peranteau, MD, een behandelend chirurg in de afdeling Algemene, Thorax- en Foetale Chirurgie bij CHOP en Adzick-McCausland Distinguished Leerstoel Foetale en Pediatrische Chirurgie. "Naast het voordeel van het behandelen van de ziekte vóór de geboorte, toonden we ook enige correctie van de ziekte met basisbewerking na de geboorte, wat de belofte benadrukt van zowel pre- als postnatale basisbewerking voor het Hurler-syndroom."

Het Hurler-syndroom, ook bekend als mucopolysaccharidose type I (MPS-IH), is een lysosomale stapelingsziekte die ongeveer 1 op de 100,000 baby's in de westerse wereld treft en die gewoonlijk wordt veroorzaakt door een enkele DNA-basemutatie, waarbij een adenine aanwezig is in plaats van een guanine. Op de leeftijd van 6 maanden kunnen kinderen zich presenteren met zwelling van de lever en milt, hernia's in de buikwand, musculoskeletale afwijkingen, retinale en neurocognitieve degeneratie en hartaandoeningen. Onbehandeld kunnen patiënten op de leeftijd van 5 tot 10 jaar overlijden aan cardiorespiratoire complicaties. Zelfs bij de behandeling ervaren patiënten complicaties, aangezien de huidige therapieën een beperkte effectiviteit hebben, vooral bij een vertraagde start.

Omdat de pathologie van de ziekte al voor de geboorte begint, zag het onderzoeksteam het syndroom als een kandidaat voor prenatale behandeling. Met dit doel gebruikten de onderzoekers CRISPR-basisbewerking, waarvoor slechts een enkelstrengige DNA-breuk nodig is en waarvan wordt gedacht dat deze efficiënter en veiliger is dan andere bewerkingsbenaderingen, om de gemuteerde adenine om te zetten in guanine in het muismodel van MPS-IH.

De onderzoekers gebruikten een adeno-geassocieerde virus serotype 9 (AAV9) virale vector om de basiseditor aan een foetaal muismodel te leveren. Ze toonden aan dat prenataal behandelde muizen een verhoogde overleving en verbetering van metabole, skelet- en hartaandoeningen vertoonden. Merk op dat de onderzoekers gecorrigeerde cellen niet alleen in de lever, maar ook in het hart observeerden, wat aantoont dat de behandeling effectief was in meerdere organen.

Om de haalbaarheid van de behandeling na de geboorte te beoordelen, testten de onderzoekers de aanpak in 10 weken oude MPS-IH-muizen en observeerden ze efficiënte on-target editing in het hart en de lever, wat ook werd geassocieerd met cardiale verbetering. Terwijl controlemodellen met de ziekte hartdaling ervoeren tussen 4 en 6 maanden, soms resulterend in de dood, vertoonden postnataal behandelde muizen hartziekte na 4 maanden, maar de progressie vertraagde tussen de leeftijd van 4 en 6 maanden. Net als bij prenataal behandelde muizen, stierf geen van de muizen die na de geboorte werden behandeld tegen het eindpunt van de studie.

"Gezien het prenatale begin van de ziekte, het potentieel voor niet-invasieve prenatale diagnose en de progressieve en morbide aard van de ziekte, vormen het Hurler-syndroom en andere lysosomale stapelingsziekten aantrekkelijke doelen voor behandeling vóór de geboorte," zei Peranteau. "Hoewel de veiligheid van deze benaderingen voor moeders en foetussen nog rigoureus moet worden gekarakteriseerd voorafgaand aan klinische vertaling, biedt deze proof-of-concept-studie hoop voor genetische ziekten met beperkte postnatale behandelingen."