Opmerkelijke nieuwe inzichten in de pathologie van het Ushersyndroom

Opmerkelijke nieuwe inzichten in de pathologie van het Ushersyndroom

Het humaan Ushersyndroom (USH) is de meest voorkomende vorm van erfelijke doofblindheid. Lijders kunnen vanaf de geboorte doof zijn, last hebben van evenwichtsstoornissen en uiteindelijk hun gezichtsvermogen verliezen naarmate de ziekte vordert. De onderzoeksgroep onder leiding van professor Uwe Wolfrum van het Instituut voor Moleculaire Fysiologie van de Johannes Gutenberg Universiteit Mainz (JGU) doet al zo'n 25 jaar onderzoek naar het Ushersyndroom. In samenwerking met de groep onder leiding van professor Reinhard Lührmann van het Max Planck Instituut voor Biofysische Chemie in Göttingen, heeft zijn team nu een nieuw pathomechanisme geïdentificeerd dat leidt tot het Ushersyndroom.

Ze hebben ontdekt dat het Ushersyndroom type 1G-eiwit SANS een cruciale rol speelt bij het reguleren van het splitsingsproces. Bovendien hebben de onderzoekers kunnen aantonen dat defecten in het SANS-eiwit kunnen leiden tot fouten in de splitsing van genen die verband houden met het Usher-syndroom, wat de ziekte kan veroorzaken.

"We willen de moleculaire basis ophelderen die leidt tot de degeneratie van de lichtgevoelige fotoreceptorcellen in het oog in gevallen van Usher-syndroom", zegt professor Uwe Wolfrum. Voor patiënten met USH kunnen cochlea-implantaten worden gebruikt om gehoorverlies te compenseren. Er zijn momenteel echter geen bestaande behandelingen voor de bijbehorende blindheid. Het huidige onderzoek richt zich op een van de Ushersyndroom-eiwitten, het USH1G-eiwit, bekend als SANS. Eerder onderzoek door het team van Wolfrum heeft aangetoond dat SANS fungeert als een scaffold-eiwit. SANS heeft meerdere domeinen waaraan andere eiwitten kunnen koppelen, waardoor een correcte cellulaire functie wordt gegarandeerd. Mutaties in het USH1G/SANS-gen leiden tot storingen van de auditieve en vestibulaire haarcellen in het binnenoor en van de fotoreceptorcellen van het netvlies, die verantwoordelijk zijn voor de sensorische defecten die patiënten met Ushersyndroom ervaren.

Het blijft onduidelijk hoe SANS bijdraagt ​​aan pathogene processen in het oog. Gecodeerd door het USH1G-gen, wordt het eiwit tot expressie gebracht in de fotoreceptoren van het netvlies en gliacellen. "Tot nu toe dachten we aan SANS gewoon als een scaffold-molecuul dat deelneemt aan transportprocessen in het cytoplasma dat geassocieerd is met ciliaire verlengingen", zei Wolfrum. “Maar onlangs heeft Adem Yildirim in zijn Ph.D. proefschrift uitgevoerd in de International Ph.D. Program (IPP) in Mainz ontdekte dat SANS interageert met splitsingsfactoren om pre-mRNA-splitsing te reguleren.”

Opmerkelijke nieuwe inzichten in de pathologie van het Ushersyndroom

SANS reguleert de splitsing van pre-mRNA

Splicing is een belangrijk proces op weg van het coderende gen naar de biosynthese van eiwitten. Wat er tijdens splitsing gebeurt, is dat niet-coderende introns worden verwijderd uit aanvankelijk getranscribeerd pre-mRNA of, in het geval van alternatieve splitsing, exons die niet nodig zijn voor de daaropvolgende eiwitvariant worden uitgesloten. Het resulterende mRNA wordt vervolgens gebruikt voor eiwitbiosynthese. Het splitsingsproces wordt in de kern gekatalyseerd door het spliceosoom, een dynamische, zeer complexe moleculaire machine die tijdens het splitsingsproces achtereenvolgens wordt samengesteld uit een aantal subcomplexen van eiwit- en RNA-componenten.

"We waren verrast door onze bevinding dat SANS niet alleen een onderdeel is van het transport naar de trilharen aan het oppervlak van de cel, maar ook actief is in de kern en het splitsingsproces daar ook kan moduleren", zei Wolfrum, verwijzend naar hun resultaten gepubliceerd in Onderzoek naar nucleïnezuren. In de celkern is SANS verantwoordelijk voor het overbrengen van tri-snRNP-complexen, of componenten van spliceosoom-subcomplexen, van de Cajal-lichamen, een soort moleculaire assemblagelijn, naar de zogenaamde nucleaire spikkels. In dit compartiment binden tri-snRNP-complexen aan het spliceosoomsamenstel om het vervolgens te activeren. SANS zal waarschijnlijk ook betrokken zijn bij het recyclen van de tri-snRNP-componenten terug naar de Cajal-carrosserieën.

De afwezigheid van SANS en ook pathogene mutaties van het USH1G/SANS-gen voorkomen dat het spliceosoom correct wordt geassembleerd en sequentieel wordt geactiveerd. Dit onderdrukt op zijn beurt de juiste splitsing van andere genen die verband houden met het Ushersyndroom, wat uiteindelijk leidt tot hun disfunctie en dus tot de ontwikkeling van de aandoening. "Zo leveren we het eerste bewijs dat splicing-disregulatie mogelijk een rol speelt in de pathofysiologie van het Usher-syndroom", zo vatten de auteurs hun resultaten in hun artikel samen. En professor Uwe Wolfrum voegde toe: "Naast de nieuwe bevindingen met betrekking tot het splitsingsmechanisme, hebben we ook nieuwe aspecten geïdentificeerd die we willen onderzoeken met betrekking tot het ontwikkelen van concepten voor de behandeling en therapie van het Usher-syndroom in de toekomst."