Terugkerende infecties van salmonella kunnen leiden tot colitis

Terugkerende infecties van salmonella kunnen leiden tot colitis

Een wereldwijd onderzoeksteam, geleid door Jamey Marth, Ph D., een leraar aan Sanford Burnham Prebys, heeft feitelijk onthuld dat het enzym Neuraminidase 3 (Neu3) verantwoordelijk is voor zowel het begin als de ontwikkeling van colitis - een hardnekkig spijsverteringsstelsel aandoening veroorzaakt door zwelling van de dikke darm. Het onderzoek, onlangs uitgebracht in de Proceedings van de National Academy of Sciences, werd uitgevoerd in een ontwerp van frequente menselijke gastro-intestinale stoornis die voorheen verband hield met het probleem. De zoektochten naar staan ​​voor een klinische ontwikkeling naar een gerichte behandeling om de talrijke individuen wereldwijd te helpen die door het probleem worden beïnvloed.

"Ons nieuwe onderzoek toont aan hoe verhoogde activiteit van Neu3 - een enzym dat in de darm wordt aangetroffen - een inflammatoire cascade veroorzaakt die tot ziekte leidt", beweert Marth. "Voorafgaand aan deze studie wisten we dat er een neuraminidase-enzym bij betrokken was, maar wisten niet de bron van het enzym.

"Dit onderzoek identificeert Neu3 als het gezonde eiwit dat zowel het begin als de ontwikkeling van colitis activeert", voegt Marth toe. "Bij gebrek aan Neu3 vinden zowel het begin als de ontwikkeling van de conditie niet plaats, wat suggereert dat het enzym een ​​belangrijk herstellend doelwit zou kunnen zijn."

Eerder ontwikkelde het Marth-laboratorium een ​​uniek model van colitis op basis van terugkerende menselijke voedselvergiftiging, waarmee milieubronnen van ziekten kunnen worden geïdentificeerd. Het (muis)model geeft weer hoe mensen colitis kunnen oplopen na herhaalde, milde infecties van Salmonella enterica Typhimurium (ST), een veelvoorkomend pathogeen voor voedselvergiftiging bij de mens.

"We kijken momenteel naar een aangeboren apparaat van gezonde eiwitveroudering en -omzetting die wordt veranderd door een door voedsel overgedragen micro-organisme", zegt Marth. "Het micro-organisme richt zich op de gezonde eiwitverouderingsprocedure in het spijsverteringsstelsel, waardoor de expressie van een essentieel ontstekingsremmend enzym wordt verminderd dat in het algemeen het begin van colitis en inflammatoire spijsverteringskanaalaandoeningen (IBD's) zou voorkomen.

"Dat enzym is intestinale alkalische fosfatase (IAP), dat bacteriële toxines ontgift, en de vergroting ervan is ook de reden voor de huidige klinische onderzoeken bij de behandeling van colitis en sepsis.

"Het probleem begint wanneer het ST-micro-organisme wordt geconsumeerd en ook het immuunsysteem van ons lichaam activeert om de expressie van Neu3-neuraminidase te 'versterken'", voegt Marth toe. "Verhoogde taak van Neu3 veroorzaakt een verlaagde levensverwachting van IAP, wat het vermogen schaadt om een ​​schadelijk endotoxine te reinigen dat algemeen wordt aangetroffen bij micro-organismen in het spijsverteringskanaal - en dit veroorzaakt aanhoudende zwelling van het spijsverteringskanaal."

Remming van Neu3 met het antivirale geneesmiddel Relenza (gebruikt voor de behandeling van griep) brak die keten, verminderde de expressie van inflammatoire cytokines en voorkwam ernstige colitis. De huidige neuraminidaseremmers zoals Relenza en Tamiflu zijn echter geoptimaliseerd voor virale en bacteriële neuraminidases en zouden verder moeten worden ontwikkeld om klinisch effectief te zijn tegen de menselijke vorm van Neu3.

"We moesten de tandheelkundige dosering van Relenza ruim boven de aanbevolen dosering bij mensen verhogen", zegt Marth. “Het functioneerde zonder duidelijke nadelige effecten; niettemin is een gloednieuwe generatie neuraminidase-preventiemiddelen nodig die zich richten op het dierlijke enzym. Verschillende onderzoeksteams concentreren zich momenteel op het creëren van medisch relevante preventies.

"We waren nogal verrast dat de boosdoener Neu3 bleek te zijn, omdat veel bacteriën in de darm in staat zijn om hun eigen neuraminidase-enzymen te synthetiseren", merkt Marth op. "Op basis van het genetische bewijs in onze studie zou het remmen van Neu3 naar verwachting een positieve therapeutische impact hebben. Maar er is ook een andere optie: het vergroten van IAP lijkt even gunstig te zijn. Misschien zou een tweeledige aanpak, die gelijktijdig zowel orale Neu3-remming als orale IAP-augmentatie omvat, nog effectiever kunnen zijn bij het verminderen van ontstekingen en het voorkomen van colitis.”