Nieuwe genetische oorzaak van autisme en andere ontwikkelingsstoornissen geïdentificeerd

Nieuwe genetische oorzaak van autisme en andere ontwikkelingsstoornissen geïdentificeerd

Een onderzoeksteam bestaande uit professor Takumi Toru van de Kobe University (daarnaast een Senior Visiting Scientist bij het RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) en assistent-professor Tamada Kota, beide van de Fysiologie-divisie van de Graduate School of Medicine, heeft een causale genetica onthuld ( Necdin, NDN) in computermuizen met autisme-versie met de chromosomale onregelmatigheid die dubbele nummervariant wordt genoemd.

De wetenschappers willen het moleculaire systeem van de NDN-genetica ophelderen om een ​​bijdrage te leveren aan de productie van nieuwe therapiebenaderingen voor ontwikkelingsstoornissen bestaande uit autisme.

Deze onderzoeksresultaten zijn vrijgegeven in: Nature Communications op juli 1, 2021.

Hoewel het aantal mensen met autisme (probleem met het autismebereik) aanzienlijk is toegenomen, worden verschillende elementen van dit ontwikkelingsprobleem nog steeds niet goed begrepen. De redenen zijn verdeeld in genetische elementen en ecologische elementen. Binnen deze genetische elementen zijn bepaalde dubbele nummervarianten ontdekt bij autistische mensen; bijvoorbeeld chromosoom 15q11-q13-replicatie. Deze problemen in het 15q11-q13-gebied worden opgesplitst in moederlijk verkregen en vaderlijk verkregen chromosomale replicatiesituaties. Het is duidelijk dat de Ube3a-genetica de door de moeder verkregen chromosomale replicatie aandrijft. Het is echter niet bekend welke genetica belangrijk is voor vaderlijk verkregen replicatie.

Dit onderzoeksteam was voorheen succesvol in het opzetten van een computermuisversie van 15q11-q13-replicatie (15q dup computermuis). Met behulp van deze computermuisversie identificeerden ze veel problemen in situaties van vaderlijk verkregen chromosomale replicatie, bestaande uit autisme-achtige gewoonten, en problemen in de ontwikkeling van de dendritische rug. De wetenschappers konden echter niet bepalen welke genetica verantwoordelijk is voor autisme-achtige acties, aangezien dit gebied verschillende niet-coderende RNA-deeltjes en genetica omvat die coderen voor gezonde eiwitten.

Nieuwe genetische oorzaak van autisme en andere ontwikkelingsstoornissen geïdentificeerd

In 15q dup computermuizen is er een verscheidenheid aan genetica aangezien de replicatie het 6Mb-gebied bereikt. Uit eerder onderzoek bleek dat gedragsproblemen niet werden veroorzaakt door maternale chromosomale replicatie, dus ongeveer 2Mb werd weggelaten. Wat betreft de nog steeds 4Mb, ontwikkelden de wetenschappers aanvankelijk een nieuwe 1.5 Megabyte replicatiecomputermuisversie en controleerden ze actieproblemen. Uit de resultaten konden ze geen enkel type autisme-achtige gedragsproblemen vaststellen in computermuizen met replicatie van 1.5 Megabyte. Bijgevolg hebben de wetenschappers deze 1.5 Megabytes weggelaten, waardoor ze 3 eiwitcoderende genetica als haalbare vooruitzichten overhielden.

Vervolgens werden deze 3 genetica afzonderlijk gepresenteerd tot in de cortex van computermuizen door middel van in utero elektroporatie. De wetenschappers bepaalden de terug-omzetprijs (ontwikkeling en verwijdering van dendritische wervelkolom over een periode van twee dagen) in vivo met behulp van een microscopische lens met twee fotonen en ontdekten dat het aantal wervelkolommen aanzienlijk toenam toen de Ndn-genetica werd gepresenteerd (Figuur 1A-C). Bovendien toonde de morfologiecategorie van deze wervelkolommen aan dat het grootste deel prematuur was. Dit laat zien dat de Ndn-genetica de ontwikkeling en groei van dendritische wervelkolom gedurende de ontwikkelingsfase regelt (Figuur 1D).

Met behulp van CRISPR-Cas9 elimineerden de wetenschappers uiteindelijk het enige duplicaat van de Ndn-genetica van de 15q dup-computermuisversie om computermuizen te produceren met een gestabiliseerd genomisch duplicaatnummer voor deze genetica (15q dup-Ndn-computermuis). Met behulp van deze versie toonden ze aan dat de problemen die werden waargenomen bij 15q dup-computermuizen (ongewone terugwaartse prijs en verlaagde repressieve synaptische input) kunnen worden verlicht (Figuur 2).

Nieuwe genetische oorzaak van autisme en andere ontwikkelingsstoornissen geïdentificeerd

Ten slotte gingen de wetenschappers na of de eerder waargenomen autisme-achtige gewoonten bij 15q dup-computermuizen (bestaande uit verhoogde angstgevoelens in een nieuwe omgeving, verminderde sociabiliteit en verbeterd doorzettingsvermogen) verschenen in 15q dupΔNdn-computermuizen. Ze onthulden dat de meeste resultaten van gedragsonderzoek voor 15q dupΔNdn-computermuizen, ongewone gewoonten die verband hielden met gezelligheid en doorzettingsvermogen werden verlicht (Figuur 3).

Deze onderzoeksstudie onthulde dat in 15q dup computermuizen met autisme-versie, de NDN-genetica niet alleen een cruciale functie speelt in autisme-achtige gewoonten, maar ook een impact heeft op elementen zoals excitatie / remmingsongelijkheid in synaptische kenmerken en de cortex. Vervolgens wil de onderzoeksgroep de kenmerken van de NDN-genetica duidelijk maken. Door deze kenmerken synthetisch te controleren of hun stroomafwaartse elementen te herkennen en te beheren, willen de wetenschappers het beginnende systeem van ontwikkelingsstoornissen zoals autisme herkennen en nieuwe therapiebenaderingen creëren.