Stoornissen gevonden in neuronen afkomstig van mensen met schizofrenie en genetische mutatie

Stoornissen gevonden in neuronen afkomstig van mensen met schizofrenie en genetische mutatie

Een wetenschappelijk team heeft aangetoond dat de afgifte van neurotransmitters in de hersenen verminderd is bij patiënten met schizofrenie die een zeldzame, enkelvoudige genmutatie hebben waarvan bekend is dat ze mensen vatbaar maakt voor een reeks neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Het is veelbetekenend dat de resultaten van het onderzoek met van de mens afgeleide neuronen eerdere en nieuwe experimenten valideerden die dezelfde grote afname van de afgifte van neurotransmitters en synaptische signalering in genetisch gemanipuleerde menselijke neuronen met dezelfde genetische variant vonden - de deletie van neurexine 1 (NRXN1). NRXN1 is een eiwitcoderend gen in de synaps, een cellulaire verbinding die twee zenuwcellen verbindt om efficiënt te communiceren.

Zowel het onderzoek met door mensen afgeleide en gemanipuleerde menselijke neuronen vond ook een toename van de niveaus van CASK, een NRXN1-bindend eiwit, die werden geassocieerd met veranderingen in genexpressie.

"Het verliezen van één kopie van dit neurexine 1-gen draagt ​​op de een of andere manier bij aan de etiologie of het ziektemechanisme bij deze schizofreniepatiënten", zegt moleculair neurowetenschapper ChangHui Pak, assistent-professor biochemie en moleculaire biologie aan de Universiteit van Massachusetts Amherst en hoofdauteur van het gepubliceerde onderzoek in de Proceedings van de National Academy of Sciences. "Het veroorzaakt een tekort aan neurale communicatie."

Pak voegt er snel aan toe dat, hoewel deze mutatie in één gen mensen in gevaar brengt voor schizofrenie, autisme, het syndroom van Gilles de la Tourette en andere neuropsychiatrische stoornissen, “we uiteindelijk niet weten wat de oorzaak is van schizofrenie. Deze variant geeft ons inzicht in welke cellulaire paden verstoord zouden zijn bij mensen met schizofrenie en een aanleiding om deze biologie te bestuderen.”

Toen ze het grootste deel van het onderzoek deed, werkte Pak in het laboratorium van de Stanford University van Thomas Südhof, een neurowetenschapper die in 2013 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde deelde voor het helpen leggen van de moleculaire basis voor hersenchemie, inclusief de afgifte van neurotransmitters.

Het onderzoeksteam verkreeg celmonsters van schizofreniepatiënten met een NRXN1-deletie die monsters doneerden aan een nationale biorepository voor genetische studies van psychiatrische stoornissen. Pak en collega's hebben de monsters van de deelnemers omgezet in stamcellen en ze vervolgens omgezet in functionele neuronen om te bestuderen. "We spoelen deze cellen terug, bijna als een tijdmachine - hoe zagen de hersenen van deze patiënten er vroeger uit", legt Pak uit.

Labs van Stanford, Rutgers University en FUJIFILM Cellular Dynamics waren onafhankelijk betrokken bij het genereren en analyseren van neuronen. Ter vergelijking met de van de mens afgeleide neuronen, creëerden Pak en team ook menselijke neuronen uit embryonale stamcellen, waarbij ze werden gemanipuleerd om één kopie minder van het NRXN1-gen te hebben. Met gemanipuleerde menselijke neuronen hadden ze eerder de stoornis van de neurotransmitter opgemerkt en waren ze geïnteresseerd in de vraag of ze dezelfde bevindingen zouden hebben met van de patiënt afgeleide neuronen.

"Het was goed om de consistente biologische bevinding te zien dat inderdaad de deletie van neurexine 1 bij deze patiënten hun neuronale synaptische communicatie in de war brengt, en ten tweede dat dit reproduceerbaar is op verschillende locaties, wie het experiment ook doet", zegt Pak.

De onderzoekers zagen met name niet dezelfde afname van de afgifte van neurotransmitters en andere effecten in gemanipuleerde muisneuronen met analoge NRXN1-deletie. "Wat dit suggereert, is dat er een mensspecifieke component is aan dit fenotype. De menselijke neuronen zijn bijzonder kwetsbaar voor deze genetische belediging, vergeleken met andere organismen, wat bijdraagt ​​aan de waarde van het bestuderen van menselijke mutaties in menselijke cellulaire systemen”, zegt Pak.

Het kunnen reproduceren van de resultaten is de sleutel tot de ontwikkeling van medicijnen die schizofrenie beter kunnen behandelen. “Alles gebeurde blindelings en op verschillende locaties. We wilden niet alleen leren over de biologie, maar ook aan de top van ons spel staan ​​om de nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van deze bevindingen te garanderen, "zegt Pak. “We hebben het veld laten zien hoe dit kan.”

Pak en haar team zetten het onderzoek nu voort in het Pak Lab, ondersteund door een vijfjarige subsidie ​​van $ 2.25 miljoen van het National Institute of Mental Health. De wetenschappers gebruiken de nieuwste stamcel- en neurowetenschappelijke methodologieën om de moleculaire basis van synaptische disfunctie bij schizofrenie en andere neuropsychiatrische aandoeningen te onderzoeken.