Gekaapte immuunactivator bevordert de groei en verspreiding van colorectale kanker

weefsel

Door middel van een complex, zichzelf versterkend feedbackmechanisme, maken darmkankercellen ruimte voor hun eigen expansie door omliggende gezonde darmcellen dood te drijven, terwijl ze tegelijkertijd hun eigen groei stimuleren. Deze feedbacklus wordt aangedreven door een activator van het aangeboren immuunsysteem. Onderzoekers van het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ) en de Universiteit van Heidelberg ontdekten dit mechanisme in het darmweefsel van fruitvliegjes.

Om de goed functionerende staat van een orgaan of weefsel in stand te houden, is enerzijds een balans nodig tussen celgroei en -differentiatie en anderzijds de eliminatie van defecte cellen. Het darmepitheel is een goed bestudeerd voorbeeld van dit evenwicht, de zogenaamde 'weefselhomeostase': stamcellen in de darmcrypten produceren constant voorlopercellen die verder differentiëren om de snel verslechterende rijpe cellen van het darmslijmvlies te vervangen.

Groei vereist een constante dynamische reorganisatie van de weefselarchitectuur: defecte cellen moeten uit het weefsel worden verdrongen, ook door mechanische krachten. Tumorcellen verstoren deze fijn uitgebalanceerde structuur: ze maken agressief ruimte voor hun eigen expansie. Hoe ze dit precies doen, werd tot nu toe niet begrepen.

Jun Zhou, Erica Valentini en Michael Boutros van het Duitse Kankeronderzoekscentrum en de Universiteit van Heidelberg hebben deze processen nu onderzocht in het darmepitheel van de fruitvlieg, dat een vergelijkbare structuur heeft als de darm van zoogdieren. Door de belangrijke BMP-signaleringsroute te blokkeren, veroorzaakten de onderzoekers tal van tumoren in de vliegendarm. Met behulp van dit model ontdekten ze hoe kankercellen hun eigen groei versnellen door middel van een geavanceerd, zichzelf versterkend feedback-effect.

Ten eerste scheuren tumorcellen de weefselstructuur uit elkaar door in te werken op celadhesie. De resulterende veranderde mechanische adhesie van de darmcellen activeert een stressgevoelige signaalroute in naburige darmcellen, die op zijn beurt de activering en genen veroorzaakt die geprogrammeerde celdood (apoptose) bevorderen: het team was in staat om grote hoeveelheden eiwitten te detecteren die aopotosis in de darmcellen die individuele tumorcellen omringen.

Vermoedelijk als gevolg van cytokinen die vrijkomen door afstervende darmcellen, wordt de groeibevorderende JAK/Stat-signaleringsroute geactiveerd in tumorcellen, wat leidt tot verdere verspreiding van de tumor.

Het team ontdekte ook dat de immuunactivator PGRP-LA nodig is voor dit proces. Wanneer PGRP-LA wordt uitgeschakeld, sterven er minder coloncellen door apoptose en vertraagt ​​ook de tumorgroei. “De darmkankercellen kapen blijkbaar een signaalmolecuul van het aangeboren immuunsysteem en misbruiken het voor hun eigen doeleinden. Op deze manier slaan ze twee vliegen in één klap: ze maken ruimte voor hun expansie door darmcellen in hun omgeving te elimineren – en voeden bovendien hun eigen groei”, legt onderzoeksleider Michael Boutros uit. Toekomstig onderzoek zal uitwijzen of dezelfde mechanismen ook een rol spelen bij de verspreiding van menselijke darmtumoren.