Darmbacteriën kunnen medicijnen ophopen, wat hun werkzaamheid zou kunnen veranderen

close-up van iemands handen die drugs uit een doos halen

  • Een laboratoriumonderzoek dat in Nature verschijnt, vond dat darmbacteriën gewone medicijnen kunnen accumuleren, die de bacteriële functie en activiteit kunnen veranderen en de effectiviteit van medicijnen kunnen verminderen.
  • De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend.
  • Onderzoekers moeten menselijke studies uitvoeren om medicijnreacties te beoordelen en te categoriseren op basis van de samenstelling van het darmmicrobioom om de medicamenteuze therapie mogelijk te individualiseren en te optimaliseren.

Het menselijke microbioom bestaat uit 100 biljoen bacteriën, virussen en schimmels die voornamelijk in de darm van de mens voorkomen. Het microbioom speelt een cruciale rol in de:

  • immuniteit ontwikkeling
  • bescherming tegen schadelijke micro-organismen
  • productie van vetzuren met een korte keten, die een bron van energie zijn
  • vitamine synthese
  • vetopslag
  • regulatie van het centrale zenuwstelsel

Darmbacteriën produceren ongeveer 95% van de serotonine in het lichaam. Serotonine is een neurotransmitter in de hersenen die zowel de stemming als de gastro-intestinale (GI) werking reguleert.

Omgevingsfactoren kunnen veranderingen in het microbioom veroorzaken als reactie op een dieet, antibiotica of ziekte. Niet-antibiotische geneesmiddelen kunnen ook de samenstelling en functie van het darmmicrobioom veranderen.

Bovendien kan het darmmicrobioom de reactie van een persoon op een medicijn beïnvloeden. Darmbacteriën kunnen de activiteit van het medicijn in het lichaam, de toxiciteit of de biologische beschikbaarheid veranderen, wat de mate en snelheid is waarmee het medicijn in de bloedbaan terechtkomt.

Voorlopig onderzoek bij muizen suggereert dat sommige antidepressiva, zoals duloxetine, die depressie en angst behandelen door de serotonine- en noradrenalinespiegels bij mensen te verhogen, ook het darmmicrobioom kunnen veranderen. Wetenschappers begrijpen nog niet welk effect duloxetine heeft op het menselijk microbioom.

Dit inspireerde een studie, geleid door onderzoekers van de Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit aan de Universiteit van Cambridge in het Verenigd Koninkrijk en het European Molecular Biology Laboratory in Duitsland, om het onderliggende mechanisme achter de interacties tussen darmbacteriën en medicijnen te onderzoeken.

De wetenschappers kweekten 25 stammen van gewone darmbacteriën met in totaal 15 medicijnen, dienden drie medicijnen als de controlegroep, en bestudeerden hun interacties in 375 verschillende bacterie-geneesmiddel-gepaarde groepen. De onderzoekers identificeerden 29 voorheen onbekende interacties met 18 bacteriesoorten en zeven medicijnen.

Nieuw mechanisme ontdekt

Van de 29 nieuwe interacties tussen bacteriën en geneesmiddelen, waren er 17 het gevolg van de opslag van het medicijn door de bacteriën, wat wetenschappers bioaccumulatie noemen, en 12 van de modificatie van het medicijn door bacteriën, of biotransformatie.

De onderzoekers bevestigden verder bioaccumulatie van duloxetine in vier stammen van darmbacteriën, met behulp van nucleaire magnetische resonantie en vloeistofchromatografie met massaspectrometrie.

Dr. Kiran Patil, bijdragende auteur en onderzoeker bij de MRC Toxicology Unit, legde uit in een interview met "Detonic.shop": "Het belang van [de] relatie tussen medicijnen en darmbacteriën is eerder erkend, maar de moleculaire mechanismen waren niet volledig bekend . Veel van de focus lag op de vraag of het medicijnmolecuul chemisch is gemodificeerd - een proces dat biotransformatie wordt genoemd."

Dr. Patil voegde toe:

"We ontdekten dat sommige van de veelgebruikte medicijnen, waaronder [het] antidepressivum duloxetine, bioaccumulatie krijgen door darmbacteriën zonder chemische modificatie. De keuze voor duloxetine was te wijten aan het uitgebreide gebruik ervan, eerder bekende verbanden met bijwerkingen die verband houden met het maagdarmkanaal, zoals gewichtstoename, en vanwege de variabiliteit in reactie tussen individuen."

De auteurs van de studie ontdekten dat duloxetine zich bindt aan metabole enzymen in de bacteriën, waardoor hun metabolieten veranderen. De onderzoekers kweekten vijf soorten darmbacteriën met duloxetine om te beoordelen of deze metabolische veranderingen geassocieerd met bioaccumulatie veranderingen in de samenstelling van de darmbacteriën van de gemeenschap zouden kunnen veroorzaken.

Ze merkten op dat duloxetine de samenstelling van de bacteriegemeenschap drastisch veranderde door de metabolieten die werden geproduceerd door de bacteriën die duloxetine ophoopten. Andere bacteriën voedden zich met deze metabolieten, wat extra veranderingen veroorzaakt in de darmbacteriëngemeenschap.

De onderzoekers onderzochten vervolgens het effect van de bacteriën die duloxetine ophoopten versus de bacteriën die dat niet deden op Caenorhabditis elegans, een nematodeworm die werd gebruikt om darmbacteriën te bestuderen. Ze ontdekten dat de bacteriën die duloxetine verzamelden het gedrag van de wormen veranderden, vergeleken met de niet-accumulerende bacteriën.

Dr. Patil gaf commentaar op de onverwachte interacties tussen bacteriën en medicijnen die zich ophopen in de bacteriën: "Dit verminderde niet alleen de beschikbaarheid van medicijnen, maar ook het geaccumuleerde [veranderde] bacteriële metabolisme en de moleculen die ze [afscheidden]."

Dr. Patil voegde toe: "Dit heeft een domino-effect op andere bacteriën in de gemeenschap. Onze studie onthult dus een nieuwe dimensie in de interacties tussen microbioom en geneesmiddelen."

Behoefte aan studies bij mensen

Toen hem werd gevraagd naar de sterke punten en beperkingen van de studie, legde Dr. Patil uit: "De grootste kracht zijn de diepe moleculaire inzichten die we konden verkrijgen met behulp van de modernste technieken [... om de tot nu toe verborgen dimensie van interacties tussen bacteriën en geneesmiddelen bloot te leggen] . Om deze moleculaire inzichten te verkrijgen, moesten we de studie beperken tot gecontroleerde laboratoriumomstandigheden, en dus kunnen we nog niet veel zeggen over [de] klinische relevantie van onze bevindingen."

Dr. Andrew Goodman, CNH Long hoogleraar microbiële pathogenese en directeur van het Microbial Sciences Institute aan de Yale School of Medicine, zei in het National Institute of General Medical Sciences Biomedical Beat Blog:

“We zijn geïnteresseerd in de gevolgen van deze interacties tussen de gastheer en het microbioom, specifiek in de context van medicijnen […] om te begrijpen hoe variatie in het microbioom van invloed is op hoe mensen op medicijnen reageren, en we denken dat vooruitgang op dit gebied veel van nieuwe gezondheidsvoordelen.”

"We zouden bijvoorbeeld medicijnen kunnen kiezen op basis van de samenstelling van het microbioom van een persoon en misschien zelfs hun microbioom veranderen, zodat ze een betere kandidaat zouden zijn voor een medisch medicijn."

Onderzoekers moeten verder onderzoek doen om het effect van het darmmicrobioom op de respons op geneesmiddelen en bijwerkingen bij mensen te beoordelen om deze resultaten een klinische impact te laten hebben.