Decennialange zoektocht om Fragile X te verslaan, gevoed door volharding, wetenschap en meedogenloos optimisme

NEWBURY, Massachusetts. Andy Tranfaglia leek met de dag beter te worden.

Hij stopte met het overgeven van zijn gerechten. Zijn synchronisatie verbeterde voldoende om een ​​batterij op de tennisbaan terug te brengen. Zijn frustratie nam af. In plaats van elke beginner als een risico te zien, begon hij ze te zien als een haalbare goede vriend.

Zijn vaders en moeders waren natuurlijk heel blij. Meer dan twintig jaar hadden ze hun deskundige leven veranderd in een zoektocht naar therapieën voor het probleem van hun kind. Ze verhoogden geld, moedigden wetenschappers aan en hielden wetenschappelijke tests vol, zoals degene die als laatste een onderscheid maakte voor Andy.

Tot het niet zo was.

Slechts 6 weken nadat hij begon mee te gaan, verdwenen veel van hen.

De allereerste indicatie was de terugkeer van zijn reflux.

"Dat was een verschrikkelijke klap", beweerde Andy's moeder, Katie Clapp. "Om het raam te zien en het dan weg te zien was deprimerend."

Ondanks dat het onderzoek uit 2014 en andere ervoor en erna mislukte, bood de waarheid die Andy op enigerlei wijze verbeterde de gezinsleden een gloednieuw optimisme. Misschien waren ze niet gewoon op zoek naar verlangens. Misschien maken ze het leven echt minder ingewikkeld voor Andy en anderen zoals hij.

Die herstelde hoop houdt hen nog steeds op de been. 

Leven met het fragiele X-syndroom: 'Hij breidt zich uit … het gaat gewoon echt traag' Geboren met het fragiele X-syndroom, een zich ongewoon ontwikkelende aandoening, Andy Tranfaglia, houdt van de hulp van zijn vaders en moeders en een buurt vol fans.Jessica Koscielniak, VS VANDAAG'Wij doen wat nodig is'

'We doen wat nodig is'

Andy werd in juni 1989 geboren met een probleem genaamd Fragile X-syndroom, veroorzaakt door een genetische afwijking die de productie van een cruciaal gezond eiwit, FMRP genaamd, stopt dat belangrijk is voor het verzenden van signalen tussen hersencellen. 

Clapp heeft een "premutatie", wat suggereert dat ze nog niet beschadigd is, kan het probleem overdragen.

De genetica die ze van haar moeder heeft gekregen, die het van de hare heeft gekregen, kan op de een of andere manier voordelig zijn. Mensen met het zijn over het algemeen gedreven en effectief, volgens Dr. Randi Hagerman, een vooraanstaand Fragile X-wetenschapper aan de Universiteit van Californië, Davis "Ze doen geweldige dingen."

Clapp en Tranfaglia ontdekte dat Fragile X mogelijk te behandelen was, maar ook enkele wetenschappers onderhielden therapieën. In dat tempo zou een remedie zeker levenslang duren. Dus ze vastbesloten om te helpen versnellen punten langs.

In 1994, met hun meer jeugdige, gezonde en evenwichtige kind, Laura op sleeptouw, hebben ze een structuur opgezet om zelf klinische therapieën te zoeken. Bestaande medicijnen kunnen tekenen zoals stress en angst en reflux behandelen, maar absoluut niets raakte de oorsprongsproblemen. Misschien kan zelfs meer financiële investering in standaardonderzoek leiden tot een veel dieper begrip van het probleem en hoe het precies moet worden behandeld.

Clapp ging ervan uit dat het zeker een vijfjarig vrijwilligersinitiatief zou zijn en dat ze Fragile X zeker zouden identificeren. 

Zevenentwintig jaar later proberen ze nog steeds het probleem dat elk element van hun leven beheerst.

In die tijd heeft hun bedrijf, FRAXA, met de hulp van voornamelijk de moeders en vaders van Fragile X, 31 miljoen dollar opgehaald en 614 studiegelden verstrekt aan onderzoekers in 19 landen. Andere studiebureaus hebben ook daadwerkelijk geld en initiatief toegevoegd, bestaande uit het Simons Foundation for Autism Research Initiative, de Azraeli Foundation en de National Fragile X Foundation.

Momenteel heeft FRAXA 3 fulltime werknemers, bestaande uit Clapp en Tranfaglia, en 2 parttime werknemers.

'Ik ben het brein achter de operatie', grapte Tranfaglia onlangs terwijl ze uitrustte op een natuurlijke leren bank in hun landelijke woonkamer. 'En ik ben zijn baas,' sprak Clapp zonder iets te missen. 

Een psychoanalyticus, hij is de klinische supervisor en de belangrijkste klinische politieman, "chef-kok en flessenwasser en reparateur van airconditioning."

"We doen wat nodig is", aldus Clapp.

Katie Clapp, links, praat met haar man Mike Tranfaglia terwijl hun zoon Andy Tranfaglia zijn iPad bespeelt na terugkomst van zijn dagprogramma, maandag 21 juni 2021.'Een spannende tijd'

'Een spannende tijd'

Slechts één op de tien speculatieve medicijnen toont zijn waarde en maakt het via de goedkeuringsprocedure van de overheid aan klanten.

"Dat betekent dat we minstens 10 onderzoeken moeten financieren voordat we allemaal ontmoedigd raken", beweerde Clapp. "Je kunt gewoon niet stoppen bij de eerste."

Zoveel dat ze geld hebben verdiend en ook wetenschappelijke tests hebben geladen. Geen 11 zou uiteindelijk degene kunnen zijn die het allemaal gunstig maakt.

In dat onderzoek, begonnen in 2018 en dit voorjaar uitgebracht, onthulden 30 volwassenen met Fragile X typische INTELLIGENCE-winst van 10 factoren in slechts 12 weken op een medicijn gemaakt door een bedrijf genaamd Tetra Therapeutics.

'Dat is enorm,' beweerde Clapp. Als Andy 10 INTELLIGENTIE-factoren zou krijgen, zou zijn hele levensstijl zeker veranderen. “& ldquo;Het & rsquo; het is gewoon fantastisch om over na te denken.”& rdquo;

Ze wil hem deze zomer betrekken bij een grotere, veel meer overtuigende test van de medicatieverzameling. Het zal zeker Andy's in eerste instantie zijn gezien het feit dat zijn niet succesvolle ervaring 7 jaar terug. Zijn ongebreidelde aanvallen maken hem ongeldig voor veel studietests.

Daar'& rsquo; Het lijdt geen twijfel dat er progressie op komst is –– zowel voor Fragile X als voor verschillende andere mentale problemen –– die het traject van het leven van veel gezinsleden zou kunnen veranderen.

"Het is een opwindende tijd in de kinderneurologie", zegt Dr. Elizabeth Berry-Kravis, een professor aan het Rush University Medical Center in Chicago, die onder meer de Tetra-studie leidde in haar meer dan 30 jaar werken aan Fragile X.

Wetenschappers begrijpen deze omstandigheden nu beter op moleculair en genetisch niveau en op welke biologische processen ze zich moeten richten. Vooruitgang in de ontwikkeling van geneesmiddelen en het opzetten van een effectieve studie betekent dat proeven meer kans van slagen hebben. Families staan ​​te popelen om vrijwilligerswerk te doen voor proeven die het veld vooruit helpen.

Toch heeft het ontwikkelen van een behandeling de kindertijd en professionele carrières overleefd, zonder goedgekeurd medicijn om al die inspanningen te rechtvaardigen. 

Waarom volhouden door mislukking na mislukking, jaar na jaar van? geduld verdubbelen en dromen herijken? 

'Je kunt je kinderen niet opgeven,' zei Clapp.

'Ga nu naar Barbara'

'Ga nu naar Barbara'

Elke ochtend wordt Andy wakker in zijn schaars ingerichte slaapkamer op de tweede verdieping. Als er te veel afleiding is, zal het voorkomen dat hij slaapt. Er is dus alleen een dressoir, een behangrand uit de vroege kindertijd en een boekenkast, leeg op drie paar schoenen na.

Hij kleedt zich aan en rent dan op zijn achterste de trap met vloerbedekking af. De trap, die door een helder verlicht atrium van twee verdiepingen liep, moet voor de ogen van zijn zoon eruitzien als de rand van een klif, zei Tranfaglia, vanwege zijn duizeligheid. 

Net na 6 uur claimt Andy Tranfaglia een uitstekende avond aan zijn moeder voordat hij naar bed gaat zondag 30 juni 21. Volgens Katie Clapp kiest Andy zijn gebied om heel weinig in zijn gebied te hebben, inclusief het jaren van onderhandelen met hem zodat Andy in orde is met het achterlaten van zijn schoenen op het rek. Andy kiest ervoor om veel van zijn punten in de woonkamer te behouden.

Soms maakt Andy, 32, zichzelf het ontbijt klaar. Op een recente ochtend, toen zijn moeder hem rond half acht in de keuken aantrof, verklaarde hij dat hij honger had en wachtte tot ze hem worstjes en overgebleven pompoen voor hem zou opwarmen.

Hij heeft hulp nodig bij het scheren en moet overgehaald worden om zijn tanden te poetsen, een bad te nemen of te douchen.

Andy ook heeft zijn sterke punten. Hij vindt het heerlijk om in de buurt van dieren te zijn en besteedt een deel van de dag aan het helpen van ezels en paarden. Het ophalen van de recycling en het in de daarvoor bestemde bak deponeren bij het inzamelcentrum van de stad geeft hem veel voldoening. "Het is logisch voor hem", zei Clapp.

Om 8 uur of zo is Andy klaar om te vertrekken voor vandaag, hoewel hij 15 minuten niet bij zijn verzorger Barbara wordt verwacht en het slechts acht minuten rijden is. Het volgende half uur herhaalt hij vaak "Go Barbara's".

“No vital” kondigt hij stilletjes aan als ze eindelijk in de auto stappen. Het duurt een paar seconden voordat zijn moeder beseft dat ze weer naar binnen moet om de autosleutel te halen.

Hij let op voetgangers als Clapp hun Toyota RAV4 hun straat op achteruit rijdt en vervolgens op auto's als ze een drukke weg oprijdt. 'Auto' dupliceert hij totdat het duidelijk is. 

6c477fcdeb5915fc12700f0470958f55 - 22 september 202112de27240ad86d613b2ecbae7f0dbbdc - September 22, 2021< period course=" multi-image __ ondertitel multi-image __ ondertitel-- mobile">TOP: Stuk voor stuk scheidt Andy Tranfaglia het afval en gooit het weg bij het recyclingcentrum in West Newbury. BODEM: Andy Tranfaglia kijkt toe hoe een hoefsmid de hoeven van Chanel trimt, terwijl hij met zijn dagpersoneel in een plaatselijke schuur werkt. BOVEN: Stuk voor stuk scheidt Andy Tranfaglia de recycling en gooit deze weg in het recyclingcentrum in West Newbury. BODEM: Andy Tranfaglia kijkt toe hoe een hoefsmid de hoeven van Chanel knipt, terwijl hij met zijn dagpersoneel in een plaatselijke schuur werkt. LINKS: Stuk voor stuk scheidt Andy Tranfaglia het afval af en gooit het weg bij het recyclingcentrum in West Newbury. RECHTS: Andy Tranfaglia kijkt toe hoe een hoefsmid de hoeven van Chanel knipt, terwijl hij met zijn dagpersoneel in een plaatselijke schuur werkt. JESSICA KOSCIELNIAK

Ze stoppen onderweg bij het recyclingcentrum en kijken dan naar een kleine kudde buffels die op een nabijgelegen boerderij is gehuisvest. 

Ik zie kinderen. Zie je ze?” zei Andy. "Zie je ze?"

Hij heeft de neiging om te obsederen, of in technische termen "doorzetten". Hij herhaalt vragen keer op keer. Hij spreekt rustig en trekt vaak beide armen naar zijn gezicht en buigt zich voorover, alsof hij zich in verlegenheid wil verbergen.

'Ik ga naar Barbara,' zei hij. "Ik wil op dit moment naar Barbara gaan." 

Andy Tranfaglia glimlacht terug naar zijn moeder Katie Clapp nadat hij op zondag 20 juni 2021 in een plaatselijke schuur is aangekomen voor zijn werk door middel van zijn dagprogramma met Shared Living Collaborative.

Eenmaal in Barbara's schuur doet ze het eten direct in een voeremmer en Andy schuift het via de houten tralies van elke vertraging. Ze houdt een lopende verhandeling over haar taken, en hij dupliceert een paar van haar woorden.

"Zullen we ze wat wortelen voeren?"

“Wortelen” Hij vindt de wortelen en steekt er een uit naar de ezel, Desi, die er hongerig met zijn lippen naar grijpt.

Hij helpt haar kleine balen hooi uit te delen aan elk van de dieren.

"Wat volgt?" vraagt ​​Barbara hem. "Wat volgt er op het hooi?"

Andy geeft geen antwoord, maar reikt correct naar de slang om hun waterschalen te vullen.

'Alsof je een marathon loopt'

'Alsof je een marathon loopt'

Nog langer dan Andy's ouders worstelen met het vinden van behandelingen, hebben ook een handvol wetenschappers gezocht.

Berry-Kravis zei dat ze in de zevende klas besloot dat ze de chemie van de hersenen wilde begrijpen. Ze is 7 en doet het nog steeds.

Fragile X-wetenschapper Elizabeth Berry-Kravis

"Drugsontwikkeling in Fragile X lijkt op het lopen van een marathon", zei Berry-Kravis, die er twee heeft gelopen zichzelf.

Hagerman, een vooraanstaand hoogleraar kindergeneeskunde aan UC-Davis en medisch directeur van het Medical Interventions for Neurodevelopmental Disorders (MIND) Institute daar, zei dat ze een groeiende druk voelt om te slagen.

"Ik wil deze gloednieuwe behandelingen snel uitvoeren om ervoor te zorgen dat ik onderscheid kan maken in het leven van mijn klanten voordat ik met pensioen ga", zei ze. "Ik word oud."

Mark Beer, een neurowetenschapper aan het Massachusetts Institute of Technology, was een strikt laboratoriumonderzoeker, fundamenteel wetenschappelijk onderzoeker in 1999, toen hij struikelde over een hersensignaleringsmechanisme waarvan hij dacht dat het de sleutel zou kunnen zijn tot Fragile X.

Zijn laboratorium bestudeerde hoe signalen de gaten tussen hersencellen kruisen, synapsen genaamd. In Fragiele X is de signalen kunnen synapsen niet zo gemakkelijk kruisen als zou moeten vanwege een fout in de chemische route. Herstel dat pad met een medicijn en het zou de berichten moeten normaliseren, dacht Bear. 

Het theorie werkte ongelooflijk goed in tientallen studies bij muizen, ratten en fruitvliegen, en het zag er goed uit in voorstudies bij mensen. Het maakte mensen enthousiast bij een bedrijf dat Bear mede heeft opgericht, Seaside Therapeutics genaamd, en bij grote farmaceutische bedrijven zoals Roche en Novartis.

"We werden aangemoedigd dat het zeker zou werken", zegt Florian von Raison, de directeur van Novartis die tussen 2010 en 2014 twee gelijktijdige proeven uitvoerde op basis van het werk van Bear. De proeven omvatten ongeveer 300 tieners en volwassenen met Fragile X van over de hele wereld, waaronder Andy. 

Maar het vertalen van basiswetenschap naar mensen is moeilijker dan het lijkt, zei Bear.

Er was zoveel dat hij en anderen niet wisten – niet konden weten – meer dan tien jaar geleden toen de proeven op mensen begonnen. Studies met muizen konden niet aantonen welke dosis effectief zou kunnen zijn bij mensen, welke leeftijd het meest zinvol was om te behandelen, hoe lang de behandeling zou moeten duren en wat er nog meer met het medicijn zou kunnen worden gecombineerd om het effectiever te maken.

Toch lijdt het geen twijfel dat, net zoals Andy er tijdelijk van profiteerde uit het Novartis-onderzoek verbeterden sommige mensen met Fragile X op het medicijn van Roche en Seaside.

"Die medicatie was levensveranderend voor ons", zei Holly Usrey-Roos uit Canton, Illinois, wiens zoon, Parker Roos, nu 22, voor het eerst woorden aan elkaar begon te rijgen tijdens het proces aan zee. "Ik heb 10 jaar gewacht om hem in zinnen te horen praten."

Roos behield dat vermogen na het einde van de proef, hoewel hij het nog steeds vooral over zijn favoriete team, de Chicago Cubs, heeft.

Maar toen de resultaten van de onderzoeken van alle drie de bedrijven werden onthuld, was er geen statistisch verschil tussen de verbeteringen die werden waargenomen bij degenen die een actief medicijn kregen versus degenen die een placebo kregen. "Het was echt moeilijk om die informatie te zien", zegt von Raison, nu hoofd klinische ontwikkeling in neurowetenschappen voor het wereldwijde team voor geneesmiddelenontwikkeling van Novartis. 

Het brein is slim. Wanneer een pad wordt geblokkeerd, passen hersencellen zich aan en nemen een andere route naar hetzelfde resultaat, zei Beer. "De natuur streeft ernaar om ons te belemmeren om in te stappen." 

Roche en Novartis sloten hun Fragile X-onderzoeksprogramma's in 2014. Seaside foldde.

"Terwijl het verpesten van het verharen (de medicatie aan de kust), herstelde het ons geloof in de wetenschappers die hun leven daadwerkelijk hebben toegewijd aan het helpen van onze geliefden", zei Usrey-Roos, die in april voor FRAXA begon te werken. "Door de vernietiging van wat we aan het afschudden waren, hadden we veel meer hoop dan ooit tevoren dat dit gewoon het begin was van wat zou komen."

De recente vooruitgang heeft dat enthousiasme gevoed.

Gedrags-, taal- en fysiotherapie voor mensen met Fragile X zijn de afgelopen jaren aanzienlijk verbeterd, zei Hagerman.

"We gaan ervan uit dat we op alle fronten bezig zijn, niet alleen drugs," zei ze. 

Hagerman voert ook proeven uit in drie centra om te zien of het diabetesmedicijn metformine mensen met Fragile X kan helpen, inclusief het verbeteren van IQ. "In onwetenschappelijke omstandigheden is het echt redelijk gunstig," zei ze.

Gentherapie is ook potentieel transformatief. Door hersencellen te bewerken, zou de behandeling het defecte gen kunnen vervangen door een normaal gen en het ontbrekende FMRP-eiwit kunnen leveren.

"Dat is misschien wel de meest effectieve methode om het doel te bereiken", zegt Bear, die een nieuw bedrijf is begonnen en zich opmaakt voor een nieuwe proef. Gentherapie kan genezen baby's van Fragile X en bieden een dramatische verbetering aan volwassenen zoals Andy. “Dat zou zeker geweldig zijn.”

Gentherapie was bijna 30 jaar geleden het oorspronkelijke plan van Clapp en Tranfaglia voor genezing. 

'Het zal komen. Maar we gaan niet rustig zitten afwachten,' zei Clapp. “Dat zou in de toekomst zeker 10 tot 20 jaar kunnen zijn. Wie herkent?”

'Het eerste ondubbelzinnige succes'

'Het eerste ondubbelzinnige succes'

In 2015 runde Mark Gurney een kleine biotech met een medicijn dat gericht was op de behandeling van de ziekte van Alzheimer toen hij een wetenschappelijke Fragile X tegenkwam. paper, co-auteur van Tranfaglia.

Gurney vroeg zich af of hetzelfde hersencircuit dat zijn Alzheimer-medicijn aanpakte, ook zou kunnen helpen bij het aanpakken van de storingen in Fragile X.

De enige manier om daar achter te komen was door het middel eerst op dieren te testen. Maar het achtkoppige bedrijf van Gurney, Tetra Pharmaceuticals,, geen toegang hadden tot muizen met de Fragile X-mutatie. Dus FRAXA, in samenwerking met een lab in Chili, leidde ze. 

"Het was een serieus essentiële betaling", zei Gurney. "We hebben misschien niet echt aan Fragile X gedacht of anders."

De resultaten zagen er veelbelovend uit. Muizen met dezelfde genetische mutatie als mensen met Fragile X die het medicijn kregen, waren niet langer hyperactief. Ze werden socialer en begonnen nesten te maken. Hoe langer de muizen het medicijn kregen, hoe meer ze verbeterden.

In 2018 hielp FRAXA Berry-Kravis bij het lanceren van een proef met het nieuwe medicijn.

Berry-Kravis had gegeven bevallen van haar tweede kind, een jongen, in oktober 1990. Twee dagen later haastte ze zich terug naar haar lab om een ​​doorbraakproject af te ronden. Na twee jaar moeizaam onderzoek had ze ontdekt dat een signaalmolecuul dat verband houdt met leren en geheugen abnormaal was in fragiele X-cellen.

Het nieuwe medicijn van Tetra richt zich op dezelfde route.

Afgelopen herfst, de week dat haar radioloog-in-opleiding zoon 30 werd, zag ze de eerste resultaten van Tetra, nu eigendom van een Japans farmaceutisch bedrijf. 

Falen blijft een mogelijkheid, maar deze recente overwinning suggereert dat een behandeling voor de onderliggende symptomen van Fragile X eindelijk dichtbij kan zijn.

"Dit is het allereerste onbetwistbare succes", zei Tranfaglia, die graag Andy wil zien deelnemen aan de nieuwe, grotere proef. "We zijn een nachtelijk gevoel na 27 jaar ... we hebben eindelijk geluk."

Zelfs zonder een wondertherapie gaat het veel beter met Andy, zei Clapp nadat hij hem die ochtend bij Barbara's boerderij had afgezet.

Andy's slechtste periode was vlak voor het begin van de puberteit en ongeveer tien jaar daarna. Hij zou instortingen hebben als hij overweldigd of bang was. Hij zou gewoon op de grond vallen en weigeren op te staan, hoewel hij zich misschien in een paardenstal, een drukke oprit of – ooit – de parkeerzone van Logan Airport zou bevinden.

Clapp is nog steeds gespannen als ze Andy meeneemt naar onbekende plaatsen of om nieuwe mensen te ontmoeten, maar zijn laatste grote ineenstorting was meer dan twee jaar geleden. 'Hij heeft een lange weg afgelegd,' zei ze, waarschijnlijk vanwege zijn volwassenheid, zijn geweldige verzorgers en de juiste combinatie van medicijnen om zijn symptomen te behandelen.

Ze is waarschijnlijk ook aangepast. "Misschien is een paar hiervan een vleugje goedkeuring," zei Clapp. "Deze FRAXA-dingen komen eindelijk tot rust, hoewel we nog steeds op zoek zijn naar onze beste medicatie - of onze onvolledige medicatie."

Andy Tranfaglia eet op zijn favoriete bank terwijl hij naar Scooby Doo kijkt en een spelletje Sesamstraat speelt op zijn iPad.

Neem contact op met Karen Weintraub via kweintraub@usatoday.com.

Gezondheid en persoonlijke veiligheid en beveiliging bij "Detonic.shop" wordt gedeeltelijk geïmplementeerd door een gift van de Masimo Foundation for Ethics, Innovation and Competition inHealthcare De Masimo Foundation geeft geen inhoudelijke input

DANK U VOOR INSCHRIJVEN

Dergelijke verhalen zijn mogelijk dankzij onze klanten zoals jij. Uw hulp zal ons zeker in staat stellen om journalistiek van hoge kwaliteit te creëren.

Blijf op de hoogte door u aan te melden voor een van onze e-nieuwsbrieven.

Aanmelden