COVID-19: Alpha's mutaties geven inzicht in Omicron

0e7c62aee0afca3df88f3484e0f2609f - May 20, 2022Geschreven door Deep Shukla Januari 20, 2022- Feit onderzocht door Rita Ponce, Ph.D.Wetenschapper die persoonlijke beschermingsmiddelen draagt ​​en door een microscoop kijkt

  • Wetenschappers erkennen nog niet helemaal hoe specifieke mutaties in SARS-CoV-2-variaties de besmettelijkheid of ziekte-intensiteit beïnvloeden.
  • Om een ​​menselijke cel binnen te gaan, moet het gezonde eiwit van de SARS-CoV-2 worden ingeschakeld. Dit gebeurt aan de boezem door een enzym genaamd furine.
  • Wetenschappers hebben zelfs gedacht dat mutaties op de furineboezemwebsite een cruciale rol kunnen spelen in de variaties mogelijkheid om besmetten of reproduceren in menselijke cellen.
  • In tegenstelling tot de veronderstellingen, ontdekten de schrijvers van een gloednieuw onderzoek dat deze anomalie geen invloed had op het vermogen van de infectie om in of tussen cellen in te gaan.
  • Sommige variaties van het probleem, zoals Delta en Omicron, hebben ook mutaties op exact dezelfde furine-boezemwebsite, en dit onderzoek kan helpen bij het herkennen van de aanpassingen in hun besmettelijkheid en het vermogen om ziekte te veroorzaken.

De SARS-CoV-2 Alpha-versie, die binnenkort B. 1.1.7 wordt genoemd, brengt een anomalie met zich mee op de website waar het gezonde eiwit van de spike wordt gesplitst door een enzym dat furine wordt genoemd.

Wetenschappers dachten dat deze anomalie zou kunnen bijdragen aan Alpha's verhoogde overdraagbaarheid of ziekte-intensiteit.

Een actueel onderzoek van wetenschappers van de Cornell University, in Ithaca, NY, beveelt echter aan dat deze anomalie op de furine-boezemwebsite geen invloed had op Alpha's vermogen om zich tussen cellen te verspreiden of om cellen te besmetten.

Met andere woorden, mutaties naast die op de furin-boezemwebsite zijn mogelijk verantwoordelijk voor Alpha's versterkte vermogen om zowel over te dragen als om ziekte te veroorzaken.

De onlangs verschenen Omicron-versie heeft verschillende mutaties die lijken op Alpha's, bestaande uit de anomalie op de boezemwebsite voor furine.

De hoofdschrijver van het onderzoek, Dr. Gary Whittaker, een viroloog bij Cornell, beschrijft: “Omicron heeft veel van dezelfde eigenschappen als Alpha. Dus wat we over Alpha hebben geleerd, helpt ons Omicron en mogelijke toekomstige varianten te begrijpen.”

De verhoogde besmettelijkheid, maar de verminderde ziekte-intensiteit van Omicron, in vergelijking met Alpha, is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan verschillende andere erfelijke verschillen.

Het gloednieuwe onderzoek duikt op in het tijdschrift iScience.

Furin boezem website

Fouten tijdens de duplicatie van de SARS-CoV-2-infectie veroorzaken mutaties in het genoom. Dit genereert variaties.

Hoewel er voortdurend mutaties worden gecreëerd terwijl SARS-CoV-2 zich voortplant, is slechts een handvol van deze mutaties verantwoordelijk voor een verhoging van de overdraagbaarheid of ziekte-intensiteit.

Varianten van het probleem, die de overdraagbaarheid, de ziekte-intensiteit of het vermogen om aan het immuunsysteem van het lichaam te ontsnappen daadwerkelijk hebben verhoogd, hebben vaak de neiging om verschillende mutaties in hun genomen te veroorzaken.

Deskundigen moeten de specifieke functie van specifieke mutaties bij het stimuleren van de overdracht van de infectie of het veroorzaken van een veel ernstiger ziekte nog herkennen.

Het Alpha-alternatief, dat aanvankelijk in het Verenigd Koninkrijk werd erkend bij het verlies van 2020, was 45-71% zelfs meer overdraagbaar dan het wildtype SARS-CoV-2 dat uit Wuhan kwam. intensiteit van de ziekte.

De Alpha-versie had 23 mutaties in zijn genoom, waarvan 9 in de genetica die coderen voor het gezonde eiwit.

Wetenschappers hebben in feite verschillende mutaties in gezonde eiwiteiwitten waargenomen in de verschillende variaties van het probleem, evenals verschillende van deze mutaties die verband houden met verhoogde overdraagbaarheid.

Het spike-gezonde eiwit wordt extern van SARS-CoV-2 onthuld, en het zorgt er ook voor dat de infectie zich kan binden aan de angiotensine-converterende enzym 2-receptor extern van menselijke cellen.

Aangenomen wordt dat de boezem van het gezonde eiwit op een bepaalde website door het enzym furine, dat menselijke cellen onthullen, nodig is om te helpen bij het binnendringen van de infectie in het epitheel van de luchtwegen en in de longcellen.

Een anomalie in de gezonde eiwitgenetica van de alfaversie gaat naar de furin-boezemwebsite. Wijzigingen in de reeks van deze website kunnen van invloed zijn op de overdraagbaarheid van SARS-CoV-2.

Het bestaande onderzoek identificeerde het vermogen van deze anomalie op de furin-boezemwebsite van de Alpha-versie om het vermogen van de infectie om zowel te besmetten als te reproduceren in menselijke cellen te beïnvloeden.

Biochemische testen

Om de invloed van deze bepaalde anomalie te herkennen, gebruikten de wetenschappers aanvankelijk een bioinformatica-techniek. Bio-informatica houdt in dat gebruik wordt gemaakt van softwareprogramma's om organische informatie te evalueren, evenals het anticiperen op het raamwerk van gezonde eiwitten die gebruik maken van erfelijke details.

De bioinformatica-evaluatie voorspelde dat de anomalie op de furin-boezemwebsite in de Alpha-versie de boezem van het gezonde eiwit door het furine-enzym enigszins zou stimuleren.

De wetenschappers voerden bovendien een biochemische test uit om dit te valideren. Ze koesterden een kort stukje van het gezonde eiwit met de furine-boezem van het Alpha-alternatief, evenals wild-type SARS-CoV-2 met furine.

De test onthulde dat het spike-gezonde eiwitstuk van de Alpha-versie tot een iets beter niveau was gesplitst dan het wildtype SARS-CoV-2, maar alleen bij een bepaalde pH.

cel ingang

De wetenschappers gebruikten daarna pseudodeeltjes om de invloed van de anomalie op de furineboezemwebsite op het vermogen van SARS-CoV-2 om in menselijke cellen te gaan, te evalueren.

Deze pseudodeeltjes omvatten een surrogaatinfectie naast SARS-CoV-2 die een bepaald gezond SARS-CoV-2-eiwit onthult. Ze hebben de nodige onderdelen om een ​​cel te besmetten, maar kunnen zich niet voortplanten, waardoor ze veilig zijn.

In het huidige onderzoek gebruikten de wetenschappers pseudodeeltjes die zowel het spike-gezonde eiwit van het wildtype SARS-CoV-2 als de Alpha-versie onthulden.

De wetenschappers gebruikten bovendien een derde soort pseudodeeltje dat een veranderd soort wildtype SARS-CoV-3 spike-gezond eiwit onthulde dat bestond uit een bepaalde modificatie in de Alpha-versie.

Dit aangepaste wild-type SARS-CoV-2 spike-gezond eiwit had slechts één aanpassing op de furin-boezemwebsite, die werd veroorzaakt door een bepaalde anomalie van het Alpha-alternatief, maar het had niet de verschillende andere aanpassingen die te zien zijn in de Alpha-versie's spike gezonde eiwitten.

De wetenschappers stelden het vermogen van deze 3 pseudovirussen tegenover elkaar en onthulden verschillende gezonde spike-eiwitten om Vero-cellen te besmetten, die in het laboratorium gekweekte niercellen zijn.

SARS-CoV-2 kan via 2 primaire paden cellen binnendringen. De ene omvat de combinatie van de infectie-envelop met de membraanlaag van menselijke cellen en wordt gemodereerd door een enzym genaamd TMPRSS2, dat op het oppervlak van menselijke cellen terechtkomt. In de verschillende andere paden wordt de infectie opgeslokt door met vloeistof gevulde lichamen, endosomen genaamd, die in de cellen aanwezig zijn.

De wetenschappers gebruikten 2 soorten Vero-cellen. Eén onthulde TMPRSS2 en de gewenste ingang per combinatie. De verschillende andere cellijnen gaven de voorkeur aan de ingang van de infectie via het endosomale pad.

Er was geen onderscheid in de mogelijkheden van de pseudovirussen die de 3 verschillende gezonde spike-eiwitten onthulden om beide soorten Vero-cellen te besmetten.

Met andere woorden, de zichtbaarheid van de anomalie op de furine-boezemwebsite van het gezonde eiwit met spikes van de Alpha-versie stimuleerde de celtoegang niet - via beide de TMPRSS2 of endosomale paden.

Omdat Vero-cellen afkomstig zijn van de nier, besmetten de wetenschappers daarna in het laboratorium gekweekte cellen van het menselijke ademhalingssysteem met de pseudodeeltjes die de 3 spikes gezonde eiwitten onthullen.

De pseudodeeltjes die de piek van het Alpha-alternatief onthulden, waren iets veel efficiënter in het besmetten van cellen van het ademhalingssysteem dan die met de piek van de wild-type infectie.

Interessant is dat de pseudodeeltjes die de wild-type SARS-CoV-2-piek met de anomalie op de furine-boezem-website meesleepten, niet verschilden van de wild-type infectie in hun vermogen om cellen van het ademhalingssysteem te besmetten.

De resultaten van de testcellen van het ademhalingssysteem suggereren dat mutaties naast die op de furin-boezemwebsite mogelijk verantwoordelijk zijn voor de verbeterde mogelijkheden van het Alpha-alternatief om zowel over te dragen als om ziekte te veroorzaken.

Zowel groei als celcombinatie

De wetenschappers stelden daarna het vermogen van voorbeelden van wild-type SARS-CoV-2 en het Alpha-alternatief tegenover elkaar om te reproduceren in zowel Vero-cellijnen als menselijke ademhalingssysteemcellen.

Vergelijkbare virale titers werden waargenomen in alle 3 celsoorten, wat aanbeveelt dat de Alpha-versie niet sneller reproduceerde dan wildtype SARS-CoV-2.

Van het SARS-CoV-2 spike-gezonde eiwit wordt bovendien erkend dat het de combinatie van besmette cellen met nabijgelegen schone cellen matigt, en zo helpt bij de verspreiding van de infectie door de longen.

Omdat er geen onderscheid was tussen de mogelijkheden van de Alpha-versie en de mogelijkheden van wildtype SARS-CoV-2 om menselijke cellen te besmetten of te reproduceren, hebben de wetenschappers besloten om elk type onderscheid in de mogelijkheden van deze spike-gezonde eiwitten te onderzoeken. celcombinatie genereren. De wetenschappers ontdekten dat de piek van de Alpha-versie de celcombinatie in beide Vero-cellijnen niet verhoogde.

Samenvattend beveelt het onderzoek aan dat de specifieke aanpassing op de furin-boezemwebsite in het gezonde eiwit van de Alpha-versie zijn boezem zou kunnen verhogen. Maar het vergroot niet het vermogen van de versie om menselijke cellen te besmetten of te reproduceren.

Zoals dr. Whittaker opmerkt, kan de furin-boezemwebsite in feite "relatief onbelangrijk zijn".

Furin boezem evenals variaties van uitgifte

De Delta-versie, die eind 2020 voor het eerst in India werd erkend, bleek veel besmettelijker te zijn dan eerdere versies van de uitgave, bestaande uit de Alpha-versie. De Delta-versie veroorzaakte bovendien veel ernstiger ziekten.

Net als het Alpha-alternatief heeft de Delta-versie een anomalie op de furin-boezemwebsite. Deze anomalie verschilt echter van die van Alpha en is ook verbonden met versterkte boezem door furine.

Deze anomalie van Delta's houdt bovendien verband met een verhoogde celingang en cel-naar-cel-combinatie, evenals een verhoogde ziekte-intensiteit.

De Omicron-versie die in november 2021 is ontstaan, heeft echter dezelfde anomalie als de Alpha-versie.

Dr. Whittaker stelt: “Omicron ging terug naar af. Het keerde terug naar dezelfde genetische verandering in de furine-splitsingsplaats die Alpha had. Het deed in wezen een grote stap terug in zijn evolutionaire traject als ziekteverwekker."

“Alpha zou ervoor zorgen dat cellen samensmelten. Delta zou cellen nog meer fuseren…. maar dan komt Omicron langs, en zijn gastheercellen fuseren helemaal niet. Het is helemaal achteruit gegaan”, beschrijft hij.

Voor live updates over de meest recente ontwikkelingen met betrekking tot COVID-19, ga hier.