Kan leukemie bij kinderen met het syndroom van Down worden voorkomen?

Syndroom van Down

Voor de allereerste keer hebben wetenschappers van prinses Margaret vastgesteld waar en precies hoe leukemie begint en zich ontwikkelt bij baby's met het syndroom van Down in preklinische versies, wat de weg wijst om deze kankercellen in de toekomst mogelijk te vermijden.

Kinderen met het syndroom van Down hebben in de eerste 150 jaar van hun leven een 5-voudig verhoogde kans op het ontstaan ​​van myeloïde leukemie. Toch blijft het apparaat waardoor het toegevoegde duplicaat van chromosoom 21 neigt naar leukemie vaag.

Downsyndroom is een aangeboren ziekte die wordt veroorzaakt door een willekeurige fout in de celdeling in een zeer vroege menselijke ontwikkeling die resulteert in een extra duplicaat van chromosoom 21. Dit toegevoegde duplicaat zorgt voor de zich ontwikkelende wijzigingen en fysieke kenmerken die verband houden met het syndroom, bestaande uit van de vatbaarheid voor leukemie.

De specifieke bloedcelsoort waarbij leukemie begint bij de ontwikkeling van de foetus, samen met de erfelijke veranderingen die ervoor zorgen dat deze cel uiteindelijk preleukemisch wordt, heeft wetenschappers eerder vermeden. Bovendien waren de extra anomalieën die zich tijdens de jeugd moeten opbouwen om preleukemie te veranderen in intense leukemie niet geïdentificeerd.

Het onderzoek en de resultaten van de zeer vroege ontwikkeling van leukemie bij het syndroom van Down van het onderzoekslaboratorium van Princess Margaret Senior Scientist Dr. John Dick zijn gepubliceerd in Wetenschap, 9 juli 2021. Postdoctoraal overigDr. Elvin Wagenblast is allereerste schrijver, evenals gelieerde wetenschapper Dr. Eric Lechman is co-senior schrijver, samen met Dr. Dick.

"Er is al een hele reeks cellulaire gebeurtenissen gebeurd voordat bij iemand de ziekte wordt vastgesteld", bespreekt dr. Dick. “Je kunt op dat moment niet zeggen welke reeks gebeurtenissen het eerst is gebeurd, je weet alleen dat het al is gebeurd.

“Voor de allereerste keer geeft onze versie ons inzicht in de procedure voor menselijke leukemie. Uiteindelijk kunnen we het intense gezondheidsprobleem misschien stoppen door het in het vroegste stadium te behandelen, wanneer het preleukemisch is, om de ontwikkeling ervan tot volledige opgeblazen leukemie te stoppen."

Met behulp van een preklinisch model dat menselijke Down-syndroomcellen uit een biobank van menselijk weefsel omvat, samen met een verbeterde CRISPR/Cas9-methode voor genverandering in menselijke bloedstamcellen die is ontwikkeld door Drs. Wagenblast en Lechman van Princess Margaret, het team ging op zoek naar de stappen die betrokken zijn bij deze specifieke leukemie-evolutie.

Voorbijgaande preleukemie is een unieke aandoening die vaak voorkomt bij pasgeborenen met het syndroom van Down, die ofwel binnen enkele dagen tot maanden na de geboorte spontaan kan verdwijnen, ofwel binnen vier jaar kan transformeren in acute myeloïde leukemie door bij sommige personen aanvullende mutaties te verwerven.

Wat drs. Wagenblast, Lechman en Dick onthulden in dit werk de verschillende cellulaire en genetische gebeurtenissen die verband houden met voorbijgaande preleukemie, vanaf het begin bij de foetus tot verdere progressie naar leukemie in de kindertijd.

Het team was in het bijzonder in staat om verschillende typen bloedcellen te testen en vast te stellen dat voorbijgaande preleukemie alleen afkomstig is van langdurige hematopoëtische stamcellen (HSC's), met de GATA1-mutatie, al in het tweede trimester van een foetus met het syndroom van Down. Preleukemie begint niet in HSC's van niet-Down-syndroommonsters.

Alleen HSC's zijn in staat om het hele bloedsysteem te regenereren en de output op lange termijn te behouden dankzij hun unieke continue vermogen tot zelfvernieuwing. In een breder beeld kan het feit dat de cellulaire oorsprong van kinderleukemie beperkt is tot alleen HSC's op de lange termijn, implicaties hebben voor andere soorten leukemieën bij kinderen buiten het syndroom van Down.

Acute leukemie treedt pas op nadat de eerste twee mutaties - de extra kopie van chromosoom 21 en de GATA1-mutatie - aanwezig zijn en het nageslacht of de afstammelingen stroomafwaarts van de gewijzigde HSC's op lange termijn hebben "gecodeerd" om verdere mutaties te verwerven die leiden tot volledig getransformeerde acute leukemie, legt dr. Lechman uit.

"We hebben in feite een menselijke conditie geproduceerd in een preklinische versie door aan te tonen hoe de genetisch gemodificeerde, naast de reguliere menselijke bloedstamcellen, daarin werken, en we zijn erin geslaagd om de nauwkeurige, dynamische acties na te bootsen van hoe leukemie precies ontstaat ”, zegt dr. Dick. "We hebben momenteel veel ideeën over de erfelijke onregelmatigheden die deze afwijkingen veroorzaken wanneer ze leukemie veroorzaken."

Het team identificeerde ook CD117/KIT als een unieke eiwitceloppervlaktemarker op de veranderde ziekte-aansturende stamcellen die ervoor zorgen dat de cellen zich vermenigvuldigen. In het preklinische model en de setting waren de onderzoekers in staat om preleukemische stamcellen te targeten en te elimineren met behulp van CD117/KIT-remmers met kleine moleculen om hun progressie naar acute leukemie te voorkomen.

De onderzoekers merken op dat deze preventieve strategie mogelijk kan worden gebruikt bij pasgeborenen met het syndroom van Down en zelfs kan worden uitgebreid tot andere leukemieën bij kinderen waarvan bekend is dat ze tijdens de ontwikkeling van de foetus worden geïnitieerd.

"De wetenschappelijke relevantie van het vermogen om precancereuze zweren aan te pakken en te beschermen tegen ontwikkeling tot kankercellen is uitgebreid", zegt Dr. Dick, "Het zou zeker het gebied van pediatrische kankercellen veranderen."