Apabila AIOLOS gila menyeret IKAROS ke bawah: Sistem patogenik yang unik

Apabila AIOLOS marah menyeret IKAROS ke bawah: Mekanisme patogenik baru

Kekurangan imunodefisiensi utama, seperti keadaan imunodefisiensi campuran ekstrem (SCID), berlaku apabila sistem kekebalan tubuh tidak berfungsi dengan baik, sehingga menyebabkan kerentanan meningkat terhadap jangkitan yang berbeza, autoimun, dan juga sel-sel barah. Sebilangan besar ini diperoleh dan juga mempunyai sebab keturunan yang tersembunyi. Sebuah kumpulan di TMDU sebenarnya telah menentukan keadaan unik yang timbul dari anomali protein sihat yang disebut AIOLOS, yang beroperasi melalui sistem patogenik yang sebelumnya tidak dikenali yang disebut gangguan heterodimerik.

Ahli keluarga genetik yang disebut sebagai protein sihat jari IKAROS (IKZFs) berkaitan dengan kemajuan limfosit, sejenis leukosit yang berkaitan dengan tindakan imun - menunjukkan bahawa anomali anggota keluarga ini dapat dikaitkan dengan kekurangan sistem imun badan. Sebilangan besar kajian hingga kini sebenarnya menumpukan perhatian pada protein sihat IKAROS, yang ditulis oleh genetik IKZF1, walaupun sistem yang mendasari di mana anomali IKAROS membuat kekurangan belum dapat dipahami sepenuhnya. Anomali dalam AIOLOS - satu lagi peserta ahli keluarga IKZF yang ditulis oleh genetik IKZF3 - pada masa ini juga telah dinyatakan untuk mewujudkan kekurangan imuniti genetik. Sebagai penambahbaikan agar tidak beroperasi dengan baik, protein mutan sihat yang dihasilkan mengganggu prestasi protein sihat IKAROS.

Para saintis TMDU menemui sistem baru ini sambil memeriksa alasan kekurangan sel B yang sebelumnya tidak dijelaskan yang diperhatikan dalam rumah tangga orang. Setelah mengurutkan setiap genetik pengekodan protein, kumpulan ini memusatkan kajian mereka pada AIOLOS kerana IKAROS diakui sebagai penyebab kekurangan sel B. Mereka mendedahkan bahawa jenis AIOLOS mutan yang ada pada anggota keluarga ini tidak mudah beroperasi, namun secara proaktif terikat pada pelbagai siri DNA daripada variasi khas protein yang sihat.

Mereka mengambil kesempatan untuk menggunakan versi tetikus komputer yang memelihara anomali AIOLOS yang sama yang ditentukan pada orang untuk meletakkan sistem patogen yang mendasari. AIOLOS dan juga IKAROS saling mengikat untuk mengembangkan 'heterodimer'. Jenis mutan AIOLOS mengekalkan kemampuan untuk mengikat IKAROS namun setelah itu menghalangi ciri khas IKAROS, dan juga mengakibatkan heterodimer disewa ke kawasan genom yang salah.

Apabila AIOLOS marah menyeret IKAROS ke bawah: Mekanisme patogenik baru

"Ini adalah mekanisme patogenik baru yang kita sebut gangguan heterodimerik," kata penulis utama Motoi Yamashita, "di mana protein mutan dalam heterodimer merampas fungsi protein pasangan normal."

Kumpulan itu kemudian dapat menyimpan beberapa ciri kekebalan dalam versi tetikus komputer dengan menghapus nama domain dimerisasi AIOLOS mutan.

"Fakta kita dapat menyelamatkan fenotip dalam model tetikus kita menunjukkan pendekatan terapi yang berpotensi," kata Tomohiro Morio, penulis tua. "Penghapusan domain yang bertanggung jawab untuk mengikat IKAROS dalam protein AIOLOS mutan dapat memperbaiki kekurangan imun yang diperhatikan pada pesakit."

Penjelajahan sistem patogenik baru ini, gangguan heterodimerik, dapat membantu menjelaskan banyak prosedur keadaan lain seperti autoimun dan juga kemajuan sel barah di mana protein sihat mutan bertindak sama.