Wawasan baru yang luar biasa mengenai patologi sindrom Usher

Wawasan baru yang luar biasa mengenai patologi sindrom Usher

Human Usher syndrome (USH) adalah bentuk kebutaan tuli keturunan yang paling biasa. Penderita dapat menjadi pekak sejak lahir, menderita gangguan keseimbangan, dan akhirnya kehilangan penglihatan ketika penyakit itu berkembang. Selama kira-kira 25 tahun sekarang, kumpulan penyelidikan yang diketuai oleh Profesor Uwe Wolfrum dari Institut Fisiologi Molekul di Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) telah melakukan penyelidikan mengenai sindrom Usher. Bekerjasama dengan kumpulan yang diketuai oleh Profesor Reinhard Lührmann di Institut Max Planck untuk Kimia Biofizik di Göttingen, pasukannya kini telah mengenal pasti sebuah novel baru yang membawa kepada sindrom Usher.

Mereka telah mengetahui bahawa SANS protein jenis 1G sindrom Usher memainkan peranan penting dalam mengatur proses penyambungan. Selanjutnya, para penyelidik dapat menunjukkan bahawa kecacatan pada protein SANS dapat menyebabkan kesalahan dalam penyambungan gen yang berkaitan dengan sindrom Usher, yang dapat memprovokasi penyakit ini.

"Kami bertujuan untuk menjelaskan asas molekul yang menyebabkan degenerasi sel fotoreseptor sensitif cahaya di mata dalam kes sindrom Usher," kata Profesor Uwe Wolfrum. Bagi penghidap USH, implan koklea dapat digunakan untuk mengimbangi kehilangan pendengaran. Walau bagaimanapun, buat masa ini tidak ada rawatan untuk kebutaan yang berkaitan. Siasatan semasa memfokuskan pada salah satu protein sindrom Usher, protein USH1G, yang dikenali sebagai SANS. Penyelidikan sebelumnya yang dilakukan oleh pasukan Wolfrum membuktikan bahawa SANS bertindak sebagai protein perancah. SANS mempunyai beberapa domain di mana protein lain dapat berlabuh, sehingga memastikan fungsi sel yang betul. Mutasi pada gen USH1G / SANS membawa kepada kerosakan fungsi sel rambut pendengaran dan vestibular di telinga dalam dan sel-sel fotoreseptor retina, yang bertanggungjawab untuk kecacatan deria yang dialami oleh pesakit sindrom Usher.

Masih tidak jelas bagaimana SANS menyumbang kepada proses patogen pada mata. Dikod oleh gen USH1G, protein dinyatakan dalam fotoreseptor sel retina dan glia. "Sejauh ini, kami menganggap SANS hanya sebagai molekul perancah yang berpartisipasi dalam proses pengangkutan dalam sitoplasma yang berkaitan dengan perpanjangan silia," kata Wolfrum. "Tetapi baru-baru ini, Adem Yildirim dalam Ph.D. tesis yang dijalankan dalam International Ph.D. Program (IPP) di Mainz mendapati bahawa SANS berinteraksi dengan faktor penyambungan untuk mengatur penyambungan pra-mRNA. "

Wawasan baru yang luar biasa mengenai patologi sindrom Usher

SANS mengatur penyambungan pra-mRNA

Penyambungan adalah proses penting dari gen pengekodan ke biosintesis protein. Apa yang berlaku semasa penyambungan adalah bahawa intron bukan pengekodan dikeluarkan dari pra-mRNA yang ditranskripsikan atau, dalam kes sambatan alternatif, ekson yang tidak diperlukan untuk varian protein berikutnya dikecualikan. MRNA yang dihasilkan kemudian digunakan untuk biosintesis protein. Proses penyambungan dikatalisis dalam inti oleh spliceosome, mesin molekul yang dinamik dan kompleks yang secara berturut-turut dipasang selama proses penyambungan dari sejumlah subkompleks protein dan komponen RNA.

"Kami terkejut dengan penemuan kami bahawa SANS bukan hanya komponen pengangkutan ke silia di permukaan sel tetapi juga aktif dalam inti dan dapat memodulasi proses penyambungan di sana juga," kata Wolfrum, merujuk pada hasil mereka yang diterbitkan di Penyelidikan Asid Nukleik. Dalam inti sel, SANS bertanggungjawab untuk memindahkan kompleks tri-snRNP, atau komponen subkompleks spliceosome, dari badan Cajal, sejenis garis pemasangan molekul, ke apa yang disebut nuklear nuklear. Di petak ini, kompleks tri-snRNP mengikat pada unit spliceosome untuk kemudian mengaktifkannya. SANS juga mungkin terlibat dalam mengitar semula komponen tri-snRNP kembali ke badan Cajal.

Ketiadaan SANS dan juga mutasi patogen gen USH1G / SANS menghalang spliceosome dipasang dengan betul dan diaktifkan secara berurutan. Ini, pada gilirannya, menekan penyambungan gen yang berkaitan dengan sindrom Usher yang lain, yang akhirnya menyebabkan disfungsi mereka dan oleh itu kepada perkembangan gangguan tersebut. "Oleh itu, kami memberikan bukti pertama bahawa disregulasi penyambungan dapat berpartisipasi dalam patofisiologi sindrom Usher," adalah bagaimana penulis merumuskan hasilnya dalam artikel mereka. Dan Profesor Uwe Wolfrum menambahkan: "Sebagai tambahan kepada penemuan baru yang berkaitan dengan mekanisme penyambungan, kami juga telah mengenal pasti aspek-aspek baru yang ingin kami selidiki berkaitan dengan pengembangan konsep untuk rawatan dan terapi sindrom Usher di masa depan."