Kerosakan yang dijumpai pada neuron berasal dari orang dengan skizofrenia dan mutasi genetik

Kerosakan yang dijumpai pada neuron berasal dari orang dengan skizofrenia dan mutasi genetik

Pasukan saintifik telah menunjukkan bahawa pelepasan neurotransmitter di otak terganggu pada pesakit dengan skizofrenia yang mempunyai mutasi gen tunggal yang jarang diketahui yang menyebabkan orang mengalami pelbagai gangguan perkembangan saraf.

Secara ketara, hasil penyelidikan dengan neuron yang berasal dari manusia mengesahkan eksperimen sebelumnya dan baru yang mendapati penurunan besar dalam pelepasan neurotransmitter dan isyarat sinaptik pada neuron manusia yang direkayasa secara genetik dengan varian genetik yang sama - penghapusan neurexin 1 (NRXN1). NRXN1 adalah gen pengekod protein di sinaps, persimpangan sel yang menghubungkan dua sel saraf untuk berkomunikasi dengan cekap.

Kedua-dua penyelidikan dengan neuron manusia yang dihasilkan dan direkayasa juga mendapati peningkatan tahap CASK, protein pengikat NRXN1, yang dikaitkan dengan perubahan ekspresi gen.

"Kehilangan satu salinan gen neurexin 1 ini entah bagaimana menyumbang kepada etiologi atau mekanisme penyakit pada pesakit skizofrenia ini," kata ahli sains saraf molekul ChangHui Pak, penolong profesor biokimia dan biologi molekul di University of Massachusetts Amherst dan pengarang utama penyelidikan yang diterbitkan di dalam Prosiding National Academy of Sciences. "Ini menyebabkan kekurangan komunikasi saraf."

Pak cepat menambahkan bahawa walaupun mutasi gen tunggal ini membuat orang berisiko menghidap skizofrenia, autisme, sindrom Tourette dan gangguan neuropsikiatri yang lain, "pada akhirnya, kita tidak tahu apa yang menyebabkan skizofrenia. Varian ini memberi kita gambaran tentang jalan selular apa yang akan terganggu di antara orang-orang dengan skizofrenia dan petunjuk untuk mempelajari biologi ini. "

Ketika dia melakukan sebahagian besar penyelidikan, Pak bekerja di makmal Universiti Stanford Thomas Südhof, seorang ahli sains saraf yang berkongsi Hadiah Nobel Fisiologi atau Perubatan 2013 kerana membantu meletakkan asas molekul untuk kimia otak, termasuk pelepasan neurotransmitter.

Pasukan penyelidik memperoleh spesimen sel dari pesakit skizofrenia dengan penghapusan NRXN1 yang menyumbangkan sampel ke biorepositori nasional untuk kajian genetik gangguan psikiatri. Pak dan rakannya mengubah spesimen peserta menjadi sel stem dan kemudian mengubahnya menjadi neuron berfungsi untuk belajar. "Kami mengembalikan sel-sel ini kembali, hampir seperti mesin masa - seperti apa otak pesakit ini sejak awal," jelas Pak.

Makmal di Stanford, Rutgers University dan FUJIFILM Cellular Dynamics secara bebas terlibat dalam penjanaan dan analisis neuron. Sebagai perbandingan dengan neuron yang berasal dari manusia, Pak dan pasukan juga membuat neuron manusia dari sel induk embrio, menjadikannya satu salinan gen NRXN1 yang kurang. Dengan neuron manusia yang direkayasa, mereka sebelumnya telah mencatat gangguan neurotransmitter dan berminat sama ada mereka akan mempunyai penemuan yang sama dengan neuron yang berasal dari pesakit.

"Senang melihat penemuan biologi yang konsisten bahawa memang penghapusan neurexin 1 pada pesakit ini benar-benar mengacaukan komunikasi sinaptik neuron mereka, dan kedua bahawa ini dapat dihasilkan semula di laman web yang berbeza siapa pun yang melakukan eksperimen," kata Pak.

Terutama, para penyelidik tidak melihat penurunan yang sama dalam pelepasan neurotransmitter dan kesan lain pada neuron tetikus yang direkayasa dengan penghapusan NRXN1 yang serupa. "Apa ini menunjukkan ada komponen khusus manusia untuk fenotip ini. Neuron manusia sangat rentan terhadap penghinaan genetik ini, dibandingkan dengan organisma lain, menambah nilai mempelajari mutasi manusia dalam sistem sel manusia, ”kata Pak.

Mampu menghasilkan semula hasilnya adalah kunci kepada perkembangan ubat-ubatan yang dapat merawat skizofrenia dengan lebih baik. "Semuanya dilakukan secara membuta tuli dan di lokasi yang berbeza. Kami ingin bukan sahaja belajar tentang biologi tetapi juga berada di puncak permainan kami untuk memastikan ketepatan dan kebolehulangan penemuan ini, ”kata Pak. "Kami menunjukkan lapangan bagaimana ini dapat dilakukan."

Pak dan pasukannya kini meneruskan penyelidikan di Pak Lab, disokong oleh geran lima tahun, $ 2.25 juta dari Institut Kesihatan Mental Nasional. Para saintis menggunakan metodologi sel stem dan neurosains terkini untuk meneroka asas molekul disfungsi sinaptik dalam skizofrenia dan gangguan neuropsikiatrik lain.